BGB324 w skojarzeniu z pembrolizumabem lub dabrafenibem/trametynibem w czerniaku z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci, którzy są w stanie zrozumieć i chcą podpisać pisemny protokół określonej świadomej zgody oraz ukończyli 18 lat w momencie wyrażenia zgody

2. Histologicznie potwierdzony zaawansowany czerniak skóry, który jest nieoperacyjny (stadium IIIc) lub z przerzutami (stadium IV) z:

   1. Co najmniej jedna mierzalna zmiana zdefiniowana w RECIST 1.1 w tomografii komputerowej lub rezonansie magnetycznym oraz
   2. Udokumentowana progresja ≥1 mierzalnej zmiany
3. Wynik ECOG od 0 do 2 podczas badania przesiewowego
4. Dostępność świeżej lub archiwalnej próbki tkanki nowotworowej odpowiedniej do oceny predykcyjnych biomarkerów odpowiedzi
5. Pacjenci płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym oraz pacjentki w wieku rozrodczym, które chcą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję od badań przesiewowych, przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (a jeśli kobieta w wieku rozrodczym ma ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe pierwszego rzutu w leczeniu czerniaka w stadium IIIb lub IIIc, w tym inhibitor BRAF lub MEK (dozwolone jest leczenie adiuwantowym środkiem immunomodulującym ponad 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku)
2. Objawowe zmiany przerzutowe w ośrodkowym układzie nerwowym, określone przez Badacza (pacjenci ze stabilnymi radiologicznie, bezobjawowymi zmianami, którzy zostali wcześniej napromieniowani lub usunięci chirurgicznie, kwalifikują się pod warunkiem, że nie ma potrzeby stosowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych, a leczenie zakończono co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku)
3. Historia nowotworu innego niż czerniak w ciągu ostatnich 2 lat (rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry lub rak in situ szyjki macicy; dopuszczalne jest izolowane zwiększenie stężenia swoistego antygenu gruczołu krokowego przy braku histologicznych lub radiograficznych dowodów raka gruczołu krokowego)
4. Przebyte lub obecnie czynne choroby autoimmunologiczne, w tym między innymi nieswoiste zapalenia jelit, reumatoidalne zapalenie stawów, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, twardzina układowa (twardzina skóry i jej odmiany), toczeń rumieniowaty układowy, autoimmunologiczne zapalenie naczyń, neuropatie autoimmunologiczne (np. zespół Guillain-Barré). Pacjenci z bielactwem lub innymi niegroźnymi chorobami autoimmunologicznymi w ocenie Badacza NIE są wykluczeni
5. TYLKO DLA PACJENTÓW Z POZYTYWNYM BRAF: Historia niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub trwającego odwarstwienia nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED)

6. Historia następujących chorób serca:

   1. Zastoinowa niewydolność serca o stopniu ciężkości >2. stopnia (patrz Załącznik 1) według New York Heart Association (zdefiniowana jako objawowa przy mniejszym niż zwykle poziomie aktywności)
   2. Zdarzenie niedokrwienne serca, w tym zawał mięśnia sercowego, w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
   3. Niekontrolowana choroba serca, w tym niestabilna dławica piersiowa, niekontrolowane nadciśnienie (tj. utrzymujące się ciśnienie skurczowe >160 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >90 mmHg) lub konieczność zmiany leku w ciągu 6 tygodni od wyrażenia zgody z powodu braku kontroli choroby
   4. Przebyta lub obecna utrzymująca się bradykardia (≤55 uderzeń na minutę), blok lewej odnogi pęczka Hisa, rozrusznik serca lub arytmia komorowa. Uwaga: Pacjenci z nadkomorowymi zaburzeniami rytmu wymagającymi leczenia, ale z prawidłową częstością komór, kwalifikują się do
   5. Wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego QTc; osobista historia zespołu wydłużonego odstępu QTc lub wcześniejsze wydłużenie odstępu QTc wywołane lekami
7. Znana nieprawidłowa frakcja wyrzutowa lewej komory w badaniu echokardiograficznym lub wielobramkowym (MUGA) (mniej niż dolna granica normy dla pacjenta w tym wieku w placówce leczącej lub <45%, w zależności od tego, która wartość jest niższa)
8. Bieżące leczenie dowolnym lekiem, o którym wiadomo, że powoduje Torsade de Points, którego nie można przerwać przez co najmniej pięć okresów półtrwania lub dwa tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku
9. Screening 12-odprowadzeniowego EKG z mierzalnym odstępem QTc obliczonym wg poprawki Fridericia (QTcF) >450 ms

10. Niewłaściwa czynność narządów określona przez następujące wartości laboratoryjne:

    1. Hematologiczne: bezwzględna liczba neutrofili ≤1,5 ​​x 109/l, płytki krwi ≤100 x 109/l, hemoglobina ≤9,0 g/dl
    2. Nerki: kreatynina w surowicy ≥1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce i klirens kreatyniny ≥50 ml/minutę
    3. Wątroba: bilirubina całkowita ≥1,5 x GGN w placówce, transaminaza alaninowa (ALT) i transaminaza asparaginianowa (AST) ≥2,5 x GGN w placówce lub ≥5,0 x GGN w placówce, jeśli obecne są przerzuty do wątroby
    4. Koagulacja: międzynarodowy współczynnik znormalizowany lub czas protrombinowy i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji ≥1,5 x górna granica normy w placówce, jeśli nie stosuje się leków przeciwzakrzepowych (jeśli pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, wartość musi mieścić się w zakresie terapeutycznym dla leczonego stanu)
11. Trwająca infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego. Pacjenci, którzy przyjmują profilaktycznie leki przeciwzakaźne lub którzy nie gorączkują przez 48 godzin po rozpoczęciu leczenia, kwalifikują się

12. Znane aktywne zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B lub C (badanie przesiewowe nie jest wymagane)

    • Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B w wywiadzie kwalifikują się pod warunkiem, że nie mają antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B
    • Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C w wywiadzie kwalifikują się pod warunkiem, że nie mają dowodów na kwas rybonukleinowy zapalenia wątroby typu C za pomocą ilościowego testu reakcji łańcuchowej polimerazy co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C
13. Wszelkie stany, które mogą mieć znaczący wpływ na wchłanianie BGB324 lub dabrafenibu lub trametynibu z przewodu pokarmowego (w tym między innymi celiakia lub choroba Leśniowskiego-Crohna, resekcja żołądka lub jelit)
14. Wszelkie ciężkie lub niekontrolowane stany medyczne, które w opinii Badacza mogą zagrozić bezpieczeństwu pacjenta, przestrzeganiu protokołu lub interpretacji wyników badania
15. Obecne lub niedawne (w ciągu ostatniego roku) leczenie ogólnoustrojowe lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi (w tym sterydami ogólnoustrojowymi o działaniu immunosupresyjnym) lub innymi lekami, o których wiadomo, że mają znaczący wpływ na układ odpornościowy. Dozwolone są środki miejscowe i sterydy wziewne
16. Leczenie jakimkolwiek lekiem o wąskim indeksie terapeutycznym, który jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 (CYP)3A4 i którego nie można przerwać przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
17. Znana nadwrażliwość na pembrolizumab lub BGB324 lub substancje pomocnicze (w tym nietolerancja laktozy)
18. TYLKO DLA PACJENTÓW Z DODATNIM BRAF: Znana nadwrażliwość na dabrafenib lub trametynib (w tym nietolerancja laktozy)
19. Leczenie inhibitorami receptora histaminowego 2, inhibitorami pompy protonowej lub lekami zobojętniającymi sok żołądkowy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
20. Leczenie prednizolonem w dawce większej niż 40 mg (lub równoważną dawką ogólnoustrojowego kortykosteroidu), którego nie można przerwać do jednego tygodnia przed rozpoczęciem BGB324. Podczas badania to kryterium wykluczenia ma zastosowanie wyłącznie do pacjentów otrzymujących BGB324.