BGB324 en association avec le pembrolizumab ou le dabrafenib/trametinib dans le mélanome métastatique

Critère d'intégration:

1. Patients capables de comprendre et disposés à signer un consentement éclairé spécifique au protocole écrit et âgés de 18 ans ou plus au moment du consentement

2. Mélanome cutané avancé confirmé histologiquement non résécable (stade IIIc) ou métastatique (stade IV) avec :

   1. Au moins une lésion mesurable telle que définie par RECIST 1.1 sur scanner ou IRM et
   2. Progression documentée de ≥ 1 lésion mesurable
3. Score ECOG de 0 à 2 au dépistage
4. Disponibilité d'un échantillon de tissu tumoral frais ou d'archives adapté à l'évaluation des biomarqueurs prédictifs de la réponse
5. Les patients de sexe masculin avec des partenaires féminines en âge de procréer et les patients de sexe féminin en âge de procréer désireux de pratiquer une contraception hautement efficace à partir du dépistage, tout au long de l'étude et pendant au moins 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude (et si la femme en âge de procréer, a un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude)

Critère d'exclusion:

1. Traitement systémique antérieur de première ligne pour le traitement du mélanome de stade IIIb ou de stade IIIc, y compris un inhibiteur de BRAF ou de MEK (un traitement adjuvant par un agent immunomodulateur plus de 6 mois avant la première dose du traitement à l'étude est autorisé)
2. Lésions métastatiques symptomatiques du système nerveux central telles que déterminées par l'investigateur (les patients présentant des lésions radiographiquement stables et asymptomatiques précédemment irradiées ou réséquées chirurgicalement sont éligibles à condition qu'il n'y ait pas besoin de corticostéroïdes systémiques et que le traitement ait été terminé au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude)
3. Antécédents de malignité autre que le mélanome au cours des 2 dernières années (carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou carcinome in situ du col de l'utérus ; une élévation isolée de l'antigène spécifique de la prostate en l'absence de preuves histologiques ou radiographiques de cancer de la prostate est autorisée)
4. Antécédents ou maladies auto-immunes actives actuelles, y compris, mais sans s'y limiter, les maladies inflammatoires de l'intestin, la polyarthrite rhumatoïde, la thyroïdite auto-immune, l'hépatite auto-immune, la sclérodermie systémique (sclérodermie et variantes), le lupus érythémateux disséminé, la vascularite auto-immune, les neuropathies auto-immunes (par ex. Le syndrome de Guillain Barre). Les patients atteints de vitiligo ou d'autres maladies auto-immunes non graves selon l'évaluation de l'investigateur ne sont PAS exclus
5. UNIQUEMENT POUR LES PATIENTS BRAF POSITIFS : Antécédents d'occlusion de la veine rétinienne (RVO) ou de décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPED) en cours

6. Antécédents des affections cardiaques suivantes :

   1. Insuffisance cardiaque congestive de sévérité > Grade 2 (voir annexe 1) selon la New York Heart Association (définie comme symptomatique à des niveaux d'activité inférieurs à la normale)
   2. Événement cardiaque ischémique, y compris infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude
   3. Maladie cardiaque non maîtrisée, y compris angor instable, hypertension non maîtrisée (c.-à-d. tension artérielle systolique soutenue > 160 mmHg ou tension artérielle diastolique > 90 mmHg), ou nécessité de changer de médicament dans les 6 semaines suivant l'obtention du consentement en raison d'un manque de contrôle de la maladie
   4. Antécédents ou présence de bradycardie soutenue (≤ 55 bpm), de bloc de branche gauche, de stimulateur cardiaque ou d'arythmie ventriculaire. Remarque : les patients présentant une arythmie supraventriculaire nécessitant un traitement médical, mais avec une fréquence ventriculaire normale sont éligibles
   5. Antécédents familiaux de syndrome du QTc long ; antécédents personnels de syndrome de l'intervalle QTc long ou d'allongement antérieur de l'intervalle QTc d'origine médicamenteuse
7. Fraction d'éjection ventriculaire gauche anormale connue à l'échocardiographie ou à l'acquisition multiple (MUGA) (inférieure à la limite inférieure de la normale pour un patient de cet âge dans l'établissement de traitement ou <45 %, selon la valeur la plus basse)
8. Traitement actuel avec tout agent connu pour provoquer des torsades de points qui ne peuvent pas être interrompus au moins cinq demi-vies ou deux semaines avant la première dose du traitement à l'étude
9. Dépistage ECG 12 dérivations avec un intervalle QTc mesurable calculé selon la correction de Fridericia (QTcF) > 450 ms

10. Fonction organique inadéquate telle que définie par les valeurs de laboratoire suivantes :

    1. Hématologique : nombre absolu de neutrophiles ≤1,5 ​​x 109/L, plaquettes ≤100 x 109/L, hémoglobine ≤9,0 g/dL
    2. Rénal : créatinine sérique ≥ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) et clairance de la créatinine ≥ 50 mL/minute
    3. Hépatique : bilirubine totale ≥ 1,5 x LSN institutionnelle, alanine transaminase (ALT) et aspartate transaminase (AST) ≥ 2,5 x LSN institutionnelle ou ≥ 5,0 x LSN institutionnelle si des métastases hépatiques sont présentes
    4. Coagulation : rapport international normalisé ou temps de prothrombine et temps de thromboplastine partielle activée ≥ 1,5 x LSN institutionnelle si vous n'utilisez pas d'anticoagulants (si le patient reçoit un traitement anticoagulant, la valeur doit se situer dans la plage thérapeutique pour l'affection traitée)
11. Infection en cours nécessitant un traitement systémique. Sont éligibles les patients sous anti-infectieux prophylactiques ou apyrétiques 48h après le début du traitement

12. Infection active connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), les virus de l'hépatite B ou C (dépistage non requis)

    • Les patients qui ont des antécédents d'infection par l'hépatite B sont éligibles à condition qu'ils soient négatifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B
    • Les patients qui ont des antécédents d'infection par l'hépatite C sont éligibles à condition qu'ils n'aient aucune preuve d'acide ribonucléique de l'hépatite C en utilisant un test quantitatif de réaction en chaîne par polymérase au moins 6 mois après la fin du traitement de l'infection par l'hépatite C
13. Toute affection pouvant avoir un impact significatif sur l'absorption du BGB324 ou du dabrafenib ou du trametinib par le tractus gastro-intestinal (y compris, mais sans s'y limiter, la maladie coeliaque ou la maladie de Crohn, la résection gastrique ou intestinale)
14. Toute condition médicale grave ou incontrôlée pouvant compromettre la sécurité du patient, le respect du protocole ou l'interprétation des résultats de l'étude de l'avis de l'investigateur
15. Traitement systémique actuel ou récent (au cours de l'année dernière) avec des agents immunosuppresseurs ou immunomodulateurs (y compris des stéroïdes systémiques destinés à un effet immunosuppresseur), ou d'autres médicaments connus pour avoir un impact significatif sur le système immunitaire. Les agents topiques et les stéroïdes inhalés sont autorisés
16. Traitement avec tout médicament à index thérapeutique étroit qui est principalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP)3A4 et ne peut être arrêté avant la première dose du traitement à l'étude
17. Hypersensibilité connue au pembrolizumab ou au BGB324 ou aux excipients (y compris l'intolérance au lactose)
18. UNIQUEMENT POUR LES PATIENTS BRAF-POSITIFS : Hypersensibilité connue au dabrafenib ou au trametinib (y compris l'intolérance au lactose)
19. Traitement avec des inhibiteurs des récepteurs de l'histamine 2, des inhibiteurs de la pompe à protons ou des antiacides dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
20. Traitement avec plus de 40 mg de prednisolone (ou une dose équivalente de corticostéroïde systémique) qui ne peut être interrompu jusqu'à une semaine avant le début du BGB324. Au cours de l'étude, ce critère d'exclusion ne s'applique qu'aux patients recevant du BGB324.