BGB324 in Kombination mit Pembrolizumab oder Dabrafenib/Trametinib bei metastasierendem Melanom

Einschlusskriterien:

1. Patienten, die in der Lage sind, eine schriftliche protokollspezifische Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit sind, diese zu unterzeichnen, und zum Zeitpunkt der Einwilligung mindestens 18 Jahre alt sind

2. Histologisch bestätigtes fortgeschrittenes Hautmelanom, das entweder nicht resezierbar (Stadium IIIc) oder metastasierend (Stadium IV) ist mit:

   1. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1 auf CT- oder MRT-Scan und
   2. Dokumentierte Progression von ≥1 messbarer Läsion
3. ECOG-Score 0 bis 2 beim Screening
4. Verfügbarkeit frischer oder archivierter Tumorgewebeproben, die für die Bewertung prädiktiver Biomarker des Ansprechens geeignet sind
5. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die bereit sind, eine hochwirksame Empfängnisverhütung aus dem Screening während der gesamten Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu praktizieren (und wenn Frauen im gebärfähigen Alter eine negativer Schwangerschaftstest im Serum in den 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige systemische Erstlinienbehandlung zur Behandlung des Melanoms im Stadium IIIb oder Stadium IIIc, einschließlich BRAF- oder MEK-Inhibitor (adjuvante Behandlung mit immunmodulierenden Wirkstoffen mehr als 6 Monate vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ist zulässig)
2. Symptomatische metastatische Läsionen des Zentralnervensystems, wie vom Prüfarzt bestimmt (Patienten mit röntgenologisch stabilen, asymptomatischen Läsionen, die zuvor bestrahlt oder chirurgisch reseziert wurden, sind förderfähig, sofern keine Notwendigkeit für systemische Kortikosteroide besteht und die Behandlung mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgeschlossen wurde)
3. Anamnestisch andere maligne Erkrankungen als Melanome innerhalb der letzten 2 Jahre (Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses; isolierte Erhöhung des prostataspezifischen Antigens ohne histologischen oder radiologischen Nachweis von Prostatakrebs ist zulässig)
4. Vorgeschichte oder aktuelle aktive Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf entzündliche Darmerkrankungen, rheumatoide Arthritis, Autoimmunthyreoiditis, Autoimmunhepatitis, systemische Sklerose (Sklerodermie und Varianten), systemischer Lupus erythematodes, autoimmune Vaskulitis, autoimmune Neuropathien (z. Guillain Barre-Syndrom). Patienten mit Vitiligo oder anderen nicht schwerwiegenden Autoimmunerkrankungen, basierend auf der Einschätzung des Prüfarztes, sind NICHT ausgeschlossen
5. NUR FÜR BRAF-POSITIVE PATIENTEN: Vorgeschichte eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder anhaltender retinaler Pigmentepithelablösung (RPED)

6. Geschichte der folgenden Herzerkrankungen:

   1. Dekompensierte Herzinsuffizienz mit einem Schweregrad von > Grad 2 (siehe Anhang 1) gemäß der New York Heart Association (definiert als symptomatisch bei unterdurchschnittlicher Aktivität)
   2. Ischämisches Herzereignis einschließlich Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
   3. Unkontrollierte Herzerkrankungen, einschließlich instabiler Angina pectoris, unkontrollierter Hypertonie (z. anhaltender systolischer Blutdruck > 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg) oder die Notwendigkeit eines Medikamentenwechsels innerhalb von 6 Wochen nach Erteilung der Zustimmung aufgrund mangelnder Krankheitskontrolle
   4. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer anhaltenden Bradykardie (≤55 bpm), eines Linksschenkelblocks, eines Herzschrittmachers oder einer ventrikulären Arrhythmie. Hinweis: Patienten mit einer supraventrikulären Arrhythmie, die eine medizinische Behandlung erfordert, aber eine normale ventrikuläre Frequenz aufweisen, sind geeignet
   5. Familienanamnese des Long-QTc-Syndroms; persönliche Vorgeschichte von Long-QTc-Syndrom oder früherer arzneimittelinduzierter QTc-Verlängerung
7. Bekannte abnormale linksventrikuläre Ejektionsfraktion bei Echokardiographie oder Multi-Gated Acquisition (MUGA)-Scan (weniger als die untere Grenze des Normalwerts für einen Patienten dieses Alters in der behandelnden Einrichtung oder <45 %, je nachdem, welcher Wert niedriger ist)
8. Aktuelle Behandlung mit einem Wirkstoff, von dem bekannt ist, dass er Torsade de Points verursacht, der nicht mindestens fünf Halbwertszeiten oder zwei Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgebrochen werden kann
9. Screening 12-Kanal-EKG mit einem messbaren QTc-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Korrektur (QTcF) >450 ms

10. Unzureichende Organfunktion im Sinne folgender Laborwerte:

    1. Hämatologisch: absolute Neutrophilenzahl ≤ 1,5 x 109/l, Thrombozyten ≤ 100 x 109/l, Hämoglobin ≤ 9,0 g/dl
    2. Nieren: Serumkreatinin ≥1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Kreatinin-Clearance ≥50 ml/Minute
    3. Leber: Gesamtbilirubin ≥1,5 x institutioneller ULN, Alanintransaminase (ALT) und Aspartattransaminase (AST) ≥2,5 x institutioneller ULN oder ≥5,0 x institutioneller ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
    4. Gerinnung: international normalisiertes Verhältnis oder Prothrombinzeit und aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≥ 1,5 x institutioneller ULN, wenn keine Antikoagulanzien verwendet werden (wenn der Patient eine Antikoagulanzientherapie erhält, muss der Wert innerhalb des therapeutischen Bereichs für die zu behandelnde Erkrankung liegen)
11. Anhaltende Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert. Patienten, die mit prophylaktischen Antiinfektiva behandelt werden oder die seit 48 Stunden nach Beginn der Behandlung fieberfrei waren, kommen in Frage

12. Bekannte aktive Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV), Hepatitis B- oder C-Viren (Screening nicht erforderlich)

    • Patienten mit Hepatitis-B-Infektion in der Vorgeschichte sind geeignet, vorausgesetzt, sie sind negativ auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen
    • Patienten mit Hepatitis-C-Infektion in der Vorgeschichte sind geeignet, vorausgesetzt, sie haben mindestens 6 Monate nach Abschluss der Behandlung der Hepatitis-C-Infektion keinen Nachweis von Hepatitis-C-Ribonukleinsäure anhand eines quantitativen Polymerase-Kettenreaktionstests
13. Alle Zustände, die einen erheblichen Einfluss auf die Resorption von BGB324 oder Dabrafenib oder Trametinib aus dem Gastrointestinaltrakt haben können (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Zöliakie oder Morbus Crohn, Magen- oder Darmresektion)
14. Alle schweren oder unkontrollierten Erkrankungen, die nach Meinung des Prüfarztes die Patientensicherheit, die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Studienergebnisse gefährden können
15. Aktuelle oder kürzliche (innerhalb des letzten Jahres) systemische Behandlung mit immunsuppressiven oder immunmodulierenden Mitteln (einschließlich systemischer Steroide mit immunsuppressiver Wirkung) oder anderen Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie einen signifikanten Einfluss auf das Immunsystem haben. Topische Mittel und inhalative Steroide sind erlaubt
16. Behandlung mit Medikamenten mit geringer therapeutischer Breite, die überwiegend durch Cytochrom P450 (CYP)3A4 metabolisiert werden und nicht vor der ersten Dosis des Studienmedikaments beendet werden können
17. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder BGB324 oder Hilfsstoffe (einschließlich Laktoseintoleranz)
18. NUR FÜR BRAF-POSITIVE PATIENTEN: Bekannte Überempfindlichkeit gegen Dabrafenib oder Trametinib (einschließlich Laktoseintoleranz)
19. Behandlung mit Histamin-Rezeptor-2-Hemmern, Protonenpumpenhemmern oder Antazida in den 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
20. Behandlung mit mehr als 40 mg Prednisolon (oder einer äquivalenten Dosis eines systemischen Kortikosteroids), die nicht bis zu einer Woche vor Beginn von BGB324 abgesetzt werden kann. Während der Studie gilt dieses Ausschlusskriterium nur für Patienten, die BGB324 erhalten.