BGB324 в комбинации с пембролизумабом или дабрафенибом/траметинибом при метастатической меланоме

Критерии включения:

1. Пациенты, способные понимать и желающие подписать письменный протокол, конкретное информированное согласие и возраст 18 лет и старше на момент согласия

2. Гистологически подтвержденная прогрессирующая меланома кожи, неоперабельная (стадия IIIc) или метастатическая (стадия IV) с:

   1. По крайней мере одно измеримое поражение согласно RECIST 1.1 на КТ или МРТ и
   2. Документально подтвержденное прогрессирование ≥1 измеримого поражения
3. Оценка ECOG от 0 до 2 при скрининге
4. Наличие свежего или архивного образца опухолевой ткани, подходящего для оценки прогностических биомаркеров ответа
5. Пациенты мужского пола с партнершами детородного возраста и пациентки детородного возраста, желающие практиковать высокоэффективный контроль над рождаемостью после скрининга, на протяжении всего исследования и в течение не менее 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (и если женщина детородного возраста имеет отрицательный сывороточный тест на беременность за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата)

Критерий исключения:

1. Предварительное системное лечение первой линии для лечения меланомы стадии IIIb или стадии IIIc, включая ингибитор BRAF или MEK (допускается адъювантное лечение иммуномодулирующими средствами более чем за 6 месяцев до первой дозы исследуемого лечения)
2. Симптоматические метастатические поражения центральной нервной системы по определению исследователя (пациенты с рентгенологически стабильными, бессимптомными поражениями, ранее облученными или хирургически резецированными, имеют право на участие, при условии, что нет необходимости в системных кортикостероидах и лечение было завершено не менее чем за 4 недели до первой дозы исследуемого препарата)
3. Злокачественные новообразования, кроме меланомы, в анамнезе в течение последних 2 лет (базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи или карцинома in situ шейки матки; допускается изолированное повышение простатического специфического антигена при отсутствии гистологических или рентгенологических признаков рака предстательной железы)
4. Перенесенные или текущие активные аутоиммунные заболевания, включая, помимо прочего, воспалительные заболевания кишечника, ревматоидный артрит, аутоиммунный тиреоидит, аутоиммунный гепатит, системный склероз (склеродермия и варианты), системная красная волчанка, аутоиммунный васкулит, аутоиммунные невропатии (например, Синдром Гийена-Барре). НЕ исключены пациенты с витилиго или другими несерьезными аутоиммунными заболеваниями по оценке исследователя.
5. ТОЛЬКО ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ С ПОЛОЖИТЕЛЬНЫМ BRAF: История окклюзии вен сетчатки (RVO) или продолжающейся отслойки пигментного эпителия сетчатки (RPED)

6. История следующих сердечных заболеваний:

   1. Застойная сердечная недостаточность >2 степени тяжести (см. Приложение 1) по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (определяется как симптоматическая при уровне активности ниже обычного)
   2. Ишемическое сердечное событие, включая инфаркт миокарда, в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
   3. Неконтролируемое заболевание сердца, включая нестабильную стенокардию, неконтролируемую артериальную гипертензию (т. устойчивое систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст.) или необходимость смены препарата в течение 6 недель после предоставления согласия из-за отсутствия контроля заболевания
   4. История или наличие устойчивой брадикардии (≤55 ударов в минуту), блокады левой ножки пучка Гиса, кардиостимулятора или желудочковой аритмии. Примечание. Пациенты с суправентрикулярной аритмией, требующие медикаментозного лечения, но с нормальной частотой желудочков, имеют право на участие.
   5. Семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QTc; личная история синдрома удлиненного интервала QTc или предыдущего лекарственного удлинения интервала QTc
7. Известная аномальная фракция выброса левого желудочка по данным эхокардиографии или сканирования Multi Gated Acquisition (MUGA) (нижний предел нормы для пациента этого возраста в лечебном учреждении или <45%, в зависимости от того, что ниже)
8. Текущее лечение любым агентом, который, как известно, вызывает Torsade de Points, который нельзя прекратить по крайней мере за пять периодов полувыведения или за две недели до первой дозы исследуемого препарата
9. Скрининговая ЭКГ в 12 отведениях с измеримым интервалом QTc, рассчитанным в соответствии с поправкой Фридериции (QTcF) >450 мс

10. Неадекватная функция органов, определяемая следующими лабораторными показателями:

    1. Гематологические: абсолютное количество нейтрофилов ≤1,5 ​​x 109/л, тромбоциты ≤100 x 109/л, гемоглобин ≤9,0 г/дл
    2. Почки: креатинин сыворотки ≥1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) и клиренс креатинина ≥50 мл/мин.
    3. Печень: общий билирубин ≥1,5 x ВГН в учреждениях, аланинтрансаминаза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≥2,5 x ВГН в учреждениях или ≥5,0 x ВГН в учреждениях при наличии метастазов в печени
    4. Коагуляция: международное нормализованное отношение или протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время ≥1,5 x ВГН учреждения, если не используются антикоагулянты (если пациент получает антикоагулянтную терапию, значение должно быть в пределах терапевтического диапазона для лечения состояния)
11. Текущая инфекция, требующая системного лечения. Пациенты, принимающие профилактические противоинфекционные препараты или у которых не было лихорадки в течение 48 часов после начала лечения, имеют право на участие.

12. Известная активная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусами гепатита В или С (скрининг не требуется)

    • Пациенты, у которых в анамнезе была инфекция гепатита В, имеют право на участие в исследовании при условии, что они не имеют поверхностного антигена гепатита В.
    • Пациенты с инфекцией гепатита С в анамнезе имеют право на участие при условии, что у них нет признаков рибонуклеиновой кислоты гепатита С с помощью количественного анализа полимеразной цепной реакции по крайней мере через 6 месяцев после завершения лечения инфекции гепатита С.
13. Любые состояния, которые могут оказывать существенное влияние на всасывание BGB324, дабрафениба или траметиниба из желудочно-кишечного тракта (включая, помимо прочего, глютеновую болезнь или болезнь Крона, резекцию желудка или кишечника)
14. Любые тяжелые или неконтролируемые медицинские состояния, которые могут поставить под угрозу безопасность пациента, соблюдение протокола или интерпретацию результатов исследования, по мнению исследователя.
15. Текущее или недавнее (в течение последнего года) системное лечение иммунодепрессантами или иммуномодулирующими средствами (включая системные стероиды, предназначенные для иммунодепрессивного действия) или другими лекарствами, которые, как известно, оказывают значительное влияние на иммунную систему. Разрешены местные средства и ингаляционные стероиды.
16. Лечение любым лекарством с узким терапевтическим индексом, которое преимущественно метаболизируется цитохромом P450 (CYP) 3A4 и не может быть прекращено до первой дозы исследуемого препарата.
17. Известная гиперчувствительность к пембролизумабу или BGB324 или вспомогательным веществам (включая непереносимость лактозы)
18. ТОЛЬКО ДЛЯ BRAF-ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ ПАЦИЕНТОВ: известная гиперчувствительность к дабрафенибу или траметинибу (включая непереносимость лактозы)
19. Лечение ингибиторами гистаминовых рецепторов 2, ингибиторами протонной помпы или антацидами за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
20. Лечение преднизолоном в дозе более 40 мг (или эквивалентной дозой системного кортикостероида), которую нельзя отменить за неделю до начала приема BGB324. Во время исследования эти критерии исключения применимы только к пациентам, получающим BGB324.