BGB324 in combinatie met pembrolizumab of dabrafenib/trametinib bij gemetastaseerd melanoom

Inclusiecriteria:

1. Patiënten die een schriftelijk protocol kunnen begrijpen en willen ondertekenen, specifieke geïnformeerde toestemming en 18 jaar of ouder zijn op het moment van toestemming

2. Histologisch bevestigd gevorderd huidmelanoom dat niet-reseceerbaar (stadium IIIc) of metastatisch (stadium IV) is met:

   1. Ten minste één meetbare laesie zoals gedefinieerd door RECIST 1.1 op CT- of MRI-scan en
   2. Gedocumenteerde progressie van ≥1 meetbare laesie
3. ECOG-score 0 tot 2 bij screening
4. Beschikbaarheid van vers of gearchiveerd tumorweefselmonster geschikt voor evaluatie van voorspellende biomarkers van respons
5. Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die bereid zijn zeer effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening, gedurende het hele onderzoek en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling (en als het een vrouw is die zwanger kan worden, een negatieve serumzwangerschapstest in de 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande eerstelijns systemische behandeling voor de behandeling van stadium IIIb- of stadium IIIc-melanoom, inclusief BRAF- of MEK-remmer (adjuvante immunomodulerende behandeling meer dan 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling is toegestaan)
2. Symptomatische metastatische laesies van het centrale zenuwstelsel zoals bepaald door de onderzoeker (patiënten met radiografisch stabiele, asymptomatische laesies die eerder zijn bestraald of chirurgisch zijn verwijderd, komen in aanmerking op voorwaarde dat er geen behoefte is aan systemische corticosteroïden en de behandeling ten minste 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling is voltooid)
3. Geschiedenis van maligniteit anders dan melanoom in de afgelopen 2 jaar (basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ van de cervix; geïsoleerde verhoging van prostaatspecifiek antigeen bij afwezigheid van histologisch of radiografisch bewijs van prostaatkanker is toegestaan)
4. Voorgeschiedenis van of huidige actieve auto-immuunziekten, inclusief maar niet beperkt tot inflammatoire darmaandoeningen, reumatoïde artritis, auto-immune thyroïditis, auto-immuunhepatitis, systemische sclerose (sclerodermie en varianten), systemische lupus erythematosus, auto-immune vasculitis, auto-immuunneuropathieën (bijv. Guillain-Barré-syndroom). Patiënten met vitiligo of andere niet-ernstige auto-immuunziekten op basis van de beoordeling van de onderzoeker worden NIET uitgesloten
5. ALLEEN VOOR BRAF-POSITIEVE PATIËNTEN: Geschiedenis van retinale veneuze occlusie (RVO) of aanhoudende retinale pigmentepitheelloslating (RPED)

6. Geschiedenis van de volgende hartaandoeningen:

   1. Congestief hartfalen van >graad 2 ernst (zie bijlage 1) volgens de New York Heart Association (gedefinieerd als symptomatisch bij minder dan normaal activiteitsniveau)
   2. Ischemische cardiale gebeurtenis inclusief myocardinfarct binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
   3. Ongecontroleerde hartziekte, waaronder onstabiele angina, ongecontroleerde hypertensie (d.w.z. aanhoudende systolische bloeddruk >160 mmHg of diastolische bloeddruk >90 mmHg), of de noodzaak om binnen 6 weken na het verlenen van toestemming van medicatie te veranderen wegens gebrek aan ziektecontrole
   4. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van aanhoudende bradycardie (≤55 bpm), linkerbundeltakblok, pacemaker of ventriculaire aritmie. Opmerking: patiënten met een supraventriculaire aritmie die medische behandeling nodig heeft, maar met een normale ventriculaire frequentie komen in aanmerking
   5. Familiegeschiedenis van lang QTc-syndroom; persoonlijke geschiedenis van lang QTc-syndroom of eerdere door geneesmiddelen geïnduceerde QTc-verlenging
7. Bekende abnormale linkerventrikelejectiefractie op echocardiografie of Multi Gated Acquisition (MUGA)-scan (minder dan de ondergrens van normaal voor een patiënt van die leeftijd in de behandelende instelling of <45%, afhankelijk van welke lager is)
8. Huidige behandeling met elk middel waarvan bekend is dat het Torsade de Points veroorzaakt dat niet kan worden stopgezet ten minste vijf halfwaardetijden of twee weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
9. Screening 12-afleidingen ECG met een meetbaar QTc-interval berekend volgens Fridericia's correctie (QTcF) >450 ms

10. Inadequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden:

    1. Hematologisch: absoluut aantal neutrofielen ≤1,5 ​​x 109/l, bloedplaatjes ≤100 x 109/l, hemoglobine ≤9,0 g/dl
    2. Nier: serumcreatinine ≥1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) en creatinineklaring ≥50 ml/minuut
    3. Lever: totaal bilirubine ≥1,5 x institutionele ULN, alaninetransaminase (ALAT) en aspartaattransaminase (AST) ≥2,5 x institutionele ULN of ≥5,0 x institutionele ULN als levermetastasen aanwezig zijn
    4. Coagulatie: internationaal genormaliseerde ratio of protrombinetijd en geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≥1,5 x institutionele ULN indien geen anticoagulantia worden gebruikt (als de patiënt anticoagulantia krijgt, moet de waarde binnen het therapeutisch bereik liggen voor de aandoening die wordt behandeld)
11. Aanhoudende infectie die systemische behandeling vereist. Patiënten die profylactische anti-infectiemiddelen gebruiken of die gedurende 48 uur na het begin van de behandeling koorts hebben, komen in aanmerking

12. Bekende actieve infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B- of C-virussen (screening niet vereist)

    • Patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis B-infectie komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze hepatitis B-oppervlakteantigeennegatief zijn
    • Patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis C-infectie komen in aanmerking op voorwaarde dat ze geen bewijs hebben van hepatitis C-ribonucleïnezuur met behulp van een kwantitatieve polymerasekettingreactie-assay ten minste 6 maanden na het voltooien van de behandeling voor hepatitis C-infectie
13. Alle aandoeningen die een aanzienlijke invloed kunnen hebben op de absorptie van BGB324 of dabrafenib of trametinib uit het maagdarmkanaal (inclusief maar niet beperkt tot coeliakie of de ziekte van Crohn, maag- of darmresectie)
14. Alle ernstige of ongecontroleerde medische aandoeningen die de veiligheid van de patiënt, de naleving van het protocol of de interpretatie van onderzoeksresultaten in gevaar kunnen brengen naar de mening van de onderzoeker
15. Huidige of recente (in het afgelopen jaar) systemische behandeling met immunosuppressieve of immunomodulerende middelen (inclusief systemische steroïden bedoeld voor immunosuppressief effect), of andere medicijnen waarvan bekend is dat ze een significante invloed hebben op het immuunsysteem. Topische middelen en geïnhaleerde steroïden zijn toegestaan
16. Behandeling met medicatie met een smalle therapeutische breedte die voornamelijk wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 (CYP)3A4 en die niet kan worden gestopt vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
17. Bekende overgevoeligheid voor pembrolizumab of BGB324 of hulpstoffen (waaronder lactose-intolerantie)
18. ALLEEN VOOR BRAF-POSITIEVE PATIËNTEN: Bekende overgevoeligheid voor dabrafenib of trametinib (inclusief lactose-intolerantie)
19. Behandeling met histaminereceptor 2-remmers, protonpompremmers of antacida in de 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
20. Behandeling met meer dan 40 mg prednisolon (of equivalente dosis systemische corticosteroïden) die niet kan worden gestaakt tot één week voordat met BGB324 wordt begonnen. Tijdens het onderzoek zijn deze uitsluitingscriteria alleen van toepassing op patiënten die BGB324 krijgen.