BGB324 i kombination med Pembrolizumab eller Dabrafenib/Trametinib ved metastatisk melanom

Inklusionskriterier:

1. Patienter i stand til at forstå og villige til at underskrive en skriftlig protokol specifik informeret samtykke og 18 år eller ældre på tidspunktet for samtykke

2. Histologisk bekræftet fremskreden kutant melanom, der enten er ikke-opererbart (stadie IIIc) eller metastatisk (stadie IV) med:

   1. Mindst én målbar læsion som defineret af RECIST 1.1 på CT- eller MR-scanning og
   2. Dokumenteret progression på ≥1 målbar læsion
3. ECOG-score 0 til 2 ved screening
4. Tilgængelighed af frisk eller arkiveret tumorvævsprøve egnet til evaluering af forudsigelige biomarkører for respons
5. Mandlige patienter med kvindelige partnere i den fødedygtige alder og kvindelige patienter i den fødedygtige alder, der er villige til at praktisere højeffektiv prævention fra screening gennem hele undersøgelsen og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen (og hvis en kvinde i den fødedygtige alder, har en negativ serumgraviditetstest i de 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen)

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående førstelinjes systemisk behandling til behandling af trin IIIb eller trin IIIc melanom, inklusive BRAF eller MEK-hæmmer (adjuverende immunmodulerende middelbehandling mere end 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling er tilladt)
2. Symptomatiske metastatiske læsioner i centralnervesystemet som bestemt af investigator (patienter med radiografisk stabile, asymptomatiske læsioner, der tidligere er bestrålet eller kirurgisk reseceret, er kvalificerede, forudsat at der ikke er behov for systemiske kortikosteroider, og behandlingen var afsluttet mindst 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen)
3. Anamnese med anden malignitet end melanom inden for de sidste 2 år (basal- eller pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen; isoleret forhøjelse af prostataspecifikt antigen i fravær af histologiske eller radiografiske tegn på prostatacancer er tilladt)
4. Anamnese med eller aktuelle aktive autoimmune sygdomme, herunder men ikke begrænset til inflammatoriske tarmsygdomme, reumatoid arthritis, autoimmun thyroiditis, autoimmun hepatitis, systemisk sklerose (sklerodermi og varianter), systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulitis, autoimmune neuropatier (e. Guillain-Barrés syndrom). Patienter med vitiligo eller andre ikke-alvorlige autoimmune sygdomme baseret på efterforskerens vurdering er IKKE udelukket
5. KUN FOR BRAF POSITIVE PATIENTER: Anamnese med retinal veneokklusion (RVO) eller igangværende retinal pigmentepitelløsning (RPED)

6. Anamnese med følgende hjertesygdomme:

   1. Kongestivt hjertesvigt af >grad 2 sværhedsgrad (se bilag 1) ifølge New York Heart Association (defineret som symptomatisk ved mindre end almindelige aktivitetsniveauer)
   2. Iskæmisk hjertehændelse inklusive myokardieinfarkt inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling
   3. Ukontrolleret hjertesygdom, herunder ustabil angina, ukontrolleret hypertension (dvs. vedvarende systolisk blodtryk >160 mmHg eller diastolisk blodtryk >90 mmHg), eller behov for at skifte medicin inden for 6 uger efter afgivelse af samtykke på grund af manglende sygdomskontrol
   4. Anamnese eller tilstedeværelse af vedvarende bradykardi (≤55 bpm), venstre grenblok, pacemaker eller ventrikulær arytmi. Bemærk: Patienter med en supraventrikulær arytmi, der kræver medicinsk behandling, men med en normal ventrikulær frekvens er kvalificerede
   5. Familiehistorie med langt QTc-syndrom; personlig historie med langt QTc-syndrom eller tidligere lægemiddelinduceret QTc-forlængelse
7. Kendt unormal venstre ventrikulær ejektionsfraktion på ekkokardiografi eller Multi Gated Acquisition (MUGA) scanning (mindre end den nedre normalgrænse for en patient i den alder på den behandlende institution eller <45 %, alt efter hvad der er lavere)
8. Nuværende behandling med ethvert middel, der vides at forårsage Torsade de Points, som ikke kan seponeres mindst fem halveringstider eller to uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
9. Screening af 12-aflednings-EKG med et målbart QTc-interval beregnet i henhold til Fridericias korrektion (QTcF) >450 ms

10. Utilstrækkelig organfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier:

    1. Hæmatologisk: absolut neutrofiltal ≤1,5 ​​x 109/L, blodplader ≤100 x 109/L, hæmoglobin ≤9,0 g/dL
    2. Nyre: serumkreatinin ≥1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) og kreatininclearance ≥50 ml/minut
    3. Lever: total bilirubin ≥1,5 x institutionel ULN, alanintransaminase (ALT) og aspartattransaminase (AST) ≥2,5 x institutionel ULN eller ≥5,0 x institutionel ULN, hvis levermetastaser er til stede
    4. Koagulation: internationalt normaliseret forhold eller protrombintid og aktiveret partiel tromboplastintid ≥1,5 x institutionel ULN, hvis der ikke bruges antikoagulantia (hvis patienten får antikoagulantbehandling, skal værdien være inden for det terapeutiske område for den tilstand, der behandles)
11. Igangværende infektion, der kræver systemisk behandling. Patienter, der er på profylaktiske anti-infektionsmidler, eller som har været afebrile i 48 timer efter påbegyndelse af behandlingen, er berettigede

12. Kendt aktiv infektion med humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B- eller C-virus (screening ikke påkrævet)

    • Patienter, som har haft hepatitis B-infektion i anamnesen, er berettigede, forudsat at de er negative for hepatitis B-overfladeantigen
    • Patienter, der har en historie med hepatitis C-infektion er kvalificerede, forudsat at de ikke har tegn på hepatitis C-ribonukleinsyre ved brug af en kvantitativ polymerasekædereaktionsanalyse mindst 6 måneder efter afsluttet behandling for hepatitis C-infektion
13. Enhver tilstand, der kan have væsentlig indflydelse på absorptionen af ​​BGB324 eller dabrafenib eller trametinib fra mave-tarmkanalen (herunder, men ikke begrænset til, cøliaki eller Crohns sygdom, mave- eller tarmresektion)
14. Enhver alvorlig eller ukontrolleret medicinsk tilstand, som kan bringe patientsikkerheden, overholdelse af protokollen eller fortolkning af undersøgelsesresultater i fare efter investigatorens mening
15. Aktuel eller nylig (inden for sidste år) systemisk behandling med immunsuppressive eller immunmodulerende midler (inklusive systemiske steroider beregnet til immunsuppressiv effekt), eller andre lægemidler, der vides at have betydelig indvirkning på immunsystemet. Aktuelle midler og inhalerede steroider er tilladt
16. Behandling med enhver medicin med et snævert terapeutisk indeks, som overvejende metaboliseres af cytochrom P450 (CYP)3A4 og ikke kan stoppes før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
17. Kendt overfølsomhed over for pembrolizumab eller BGB324 eller hjælpestoffer (inklusive laktoseintolerans)
18. KUN TIL BRAF-POSITIVE PATIENTER: Kendt overfølsomhed over for dabrafenib eller trametinib (inklusive laktoseintolerans)
19. Behandling med histaminreceptor 2-hæmmere, protonpumpehæmmere eller antacida i de 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
20. Behandling med mere end 40 mg prednisolon (eller tilsvarende dosis systemisk kortikosteroid), som ikke kan seponeres op til en uge før start af BGB324. Under undersøgelsen gælder disse eksklusionskriterier kun for patienter, der modtager BGB324.