BGB324 v kombinaci s pembrolizumabem nebo dabrafenibem/trametinibem u metastatického melanomu

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti schopní porozumět a ochotni podepsat písemný informovaný souhlas specifický pro protokol a v době udělení souhlasu starší 18 let

2. Histologicky potvrzený pokročilý kožní melanom, který je buď neresekovatelný (stadium IIIc) nebo metastatický (stadium IV) s:

   1. Alespoň jedna měřitelná léze, jak je definována v RECIST 1.1 na CT nebo MRI skenu a
   2. Dokumentovaná progrese ≥1 měřitelné léze
3. ECOG skóre 0 až 2 při screeningu
4. Dostupnost čerstvého nebo archivního vzorku nádorové tkáně vhodného pro hodnocení prediktivních biomarkerů odpovědi
5. Pacienti mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku a pacientky ve fertilním věku ochotné praktikovat vysoce účinnou antikoncepci ze screeningu v průběhu studie a po dobu alespoň 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby (a pokud žena ve fertilním věku má negativní těhotenský test v séru 7 dní před první dávkou studijní léčby)

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí systémová léčba první linie pro léčbu melanomu stadia IIIb nebo stadia IIIc, včetně inhibitoru BRAF nebo MEK (léčba adjuvantní imunomodulační látkou více než 6 měsíců před první dávkou studijní léčby je povolena)
2. Symptomatické metastatické léze centrálního nervového systému stanovené zkoušejícím (pacienti s rentgenologicky stabilními asymptomatickými lézemi, které byly dříve ozářeny nebo chirurgicky resekovány, jsou způsobilí za předpokladu, že není potřeba systémových kortikosteroidů a léčba byla dokončena alespoň 4 týdny před první dávkou studijní léčby)
3. Malignita jiná než melanom v anamnéze během posledních 2 let (bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže nebo karcinom in situ děložního čípku; izolované zvýšení prostatického specifického antigenu při absenci histologického nebo rentgenového průkazu rakoviny prostaty je povoleno)
4. Anamnéza nebo současná aktivní autoimunitní onemocnění, včetně, aniž by byl výčet omezující, zánětlivá onemocnění střev, revmatoidní artritida, autoimunitní tyreoiditida, autoimunitní hepatitida, systémová skleróza (sklerodermie a varianty), systémový lupus erythematodes, autoimunitní vaskulitida, autoimunitní neuropatie (např. Guillain-Barrého syndrom). Pacienti s vitiligem nebo jinými nezávažnými autoimunitními onemocněními na základě hodnocení zkoušejícího NEJSOU vyloučeni
5. POUZE PRO PACIENTY POZITIVNÍ BRAF: Okluze retinální žíly (RVO) v anamnéze nebo pokračující odchlípení retinálního pigmentového epitelu (RPED)

6. Anamnéza následujících srdečních onemocnění:

   1. Městnavé srdeční selhání > stupně 2 závažnosti (viz příloha 1) podle New York Heart Association (definované jako symptomatické při nižší než běžné úrovni aktivity)
   2. Ischemická srdeční příhoda včetně infarktu myokardu během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby
   3. Nekontrolované srdeční onemocnění, včetně nestabilní anginy pectoris, nekontrolované hypertenze (tj. trvalý systolický krevní tlak >160 mmHg nebo diastolický krevní tlak >90 mmHg), nebo potřeba změnit léky do 6 týdnů od poskytnutí souhlasu z důvodu nedostatečné kontroly onemocnění
   4. Anamnéza nebo přítomnost setrvalé bradykardie (≤55 tepů/min), blokády levého raménka, srdečního kardiostimulátoru nebo ventrikulární arytmie. Poznámka: Pacienti se supraventrikulární arytmií vyžadující lékařské ošetření, ale s normální komorovou frekvencí jsou způsobilí
   5. Rodinná anamnéza syndromu dlouhého QTc; osobní anamnéza syndromu dlouhého QTc nebo předchozího prodloužení QTc vyvolaného léky
7. Známá abnormální ejekční frakce levé komory na echokardiografii nebo skenování Multi Gated Acquisition (MUGA) (méně než spodní hranice normálu pro pacienta tohoto věku v ošetřující instituci nebo <45 %, podle toho, která hodnota je nižší)
8. Současná léčba jakýmkoli prostředkem, o kterém je známo, že způsobuje Torsade de Points, kterou nelze přerušit alespoň pět poločasů nebo dva týdny před první dávkou studijní léčby
9. Screeningové 12svodové EKG s měřitelným intervalem QTc vypočteným podle Fridericiiny korekce (QTcF) >450 ms

10. Nedostatečná funkce orgánů definovaná následujícími laboratorními hodnotami:

    1. Hematologické: absolutní počet neutrofilů ≤ 1,5 x 109/l, krevní destičky ≤ 100 x 109/l, hemoglobin ≤ 9,0 g/dl
    2. Renální: sérový kreatinin ≥ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) a clearance kreatininu ≥ 50 ml/min
    3. Jaterní: celkový bilirubin ≥ 1,5 x ústavní ULN, alanin transamináza (ALT) a aspartát transamináza (AST) ≥ 2,5 x ústavní ULN nebo ≥ 5,0 x ústavní ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
    4. Koagulace: mezinárodní normalizovaný poměr nebo protrombinový čas a aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≥1,5 x ústavní ULN, pokud nepoužíváte antikoagulancia (pokud pacient dostává antikoagulační terapii, musí být hodnota v terapeutickém rozmezí pro léčený stav)
11. Probíhající infekce vyžadující systémovou léčbu. Pacienti, kteří užívají profylaktické antiinfekční léky nebo kteří byli afebrilní po dobu 48 hodin po zahájení léčby, jsou způsobilí

12. Známá aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV), viry hepatitidy B nebo C (nevyžaduje se screening)

    • Pacienti, kteří mají v anamnéze infekci hepatitidy B, jsou způsobilí za předpokladu, že jsou negativní na povrchový antigen hepatitidy B
    • Pacienti, kteří mají v anamnéze infekci hepatitidy C, jsou způsobilí za předpokladu, že nemají důkazy o ribonukleové kyselině hepatitidy C pomocí kvantitativního testu polymerázové řetězové reakce alespoň 6 měsíců po dokončení léčby infekce hepatitidy C
13. Jakékoli stavy, které mohou mít významný dopad na absorpci BGB324 nebo dabrafenibu nebo trametinibu z gastrointestinálního traktu (včetně, ale bez omezení na, celiakie nebo Crohnovy choroby, resekce žaludku nebo střev)
14. Jakýkoli závažný nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který může podle názoru zkoušejícího ohrozit bezpečnost pacienta, dodržování protokolu nebo interpretaci výsledků studie
15. Současná nebo nedávná (v posledním roce) systémová léčba imunosupresivními nebo imunomodulačními látkami (včetně systémových steroidů určených k imunosupresivnímu účinku) nebo jinými léky, o nichž je známo, že mají významný vliv na imunitní systém. Topické látky a inhalační steroidy jsou povoleny
16. Léčba jakýmkoli lékem s úzkým terapeutickým indexem, který je převážně metabolizován cytochromem P450 (CYP)3A4 a nelze jej ukončit před první dávkou studijní léčby
17. Známá přecitlivělost na pembrolizumab nebo BGB324 nebo pomocné látky (včetně intolerance laktózy)
18. POUZE PRO BRAF POZITIVNÍ PACIENTY: Známá přecitlivělost na dabrafenib nebo trametinib (včetně intolerance laktózy)
19. Léčba inhibitory histaminového receptoru 2, inhibitory protonové pumpy nebo antacidy během 7 dnů před první dávkou studijní léčby
20. Léčba více než 40 mg prednisolonu (nebo ekvivalentní dávka systémového kortikosteroidu), kterou nelze přerušit do jednoho týdne před zahájením léčby BGB324. Během studie platí tato vylučovací kritéria pouze pro pacienty, kteří dostávají BGB324.