BGB324 in combinazione con pembrolizumab o dabrafenib/trametinib nel melanoma metastatico

Criterio di inclusione:

1. Pazienti in grado di comprendere e disposti a firmare un protocollo scritto di consenso informato specifico e di età pari o superiore a 18 anni al momento del consenso

2. Melanoma cutaneo avanzato confermato istologicamente non resecabile (stadio IIIc) o metastatico (stadio IV) con:

   1. Almeno una lesione misurabile come definita da RECIST 1.1 su TAC o risonanza magnetica e
   2. Progressione documentata di ≥1 lesione misurabile
3. Punteggio ECOG da 0 a 2 allo screening
4. Disponibilità di campione di tessuto tumorale fresco o d'archivio adatto per la valutazione di biomarcatori predittivi di risposta
5. Pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile e pazienti di sesso femminile in età fertile disposti a praticare un controllo delle nascite altamente efficace dallo screening, durante lo studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio (e se la donna in età fertile, ha un test di gravidanza su siero negativo nei 7 giorni precedenti la prima dose del trattamento in studio)

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento sistemico di prima linea per il trattamento del melanoma in stadio IIIb o stadio IIIc, incluso l'inibitore di BRAF o MEK (è consentito il trattamento adiuvante con agenti immunomodulanti più di 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio)
2. Lesioni metastatiche sintomatiche del sistema nervoso centrale come determinate dallo sperimentatore (i pazienti con lesioni radiograficamente stabili, asintomatiche precedentemente irradiate o resecate chirurgicamente sono ammissibili a condizione che non siano necessari corticosteroidi sistemici e il trattamento sia stato completato almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio)
3. Storia di neoplasia diversa dal melanoma negli ultimi 2 anni (carcinoma a cellule basali o squamose della pelle o carcinoma in situ della cervice; è consentito un aumento isolato dell'antigene prostatico specifico in assenza di evidenza istologica o radiografica di cancro alla prostata)
4. Storia o malattie autoimmuni attive in corso, incluse ma non limitate a malattie infiammatorie intestinali, artrite reumatoide, tiroidite autoimmune, epatite autoimmune, sclerosi sistemica (sclerodermia e varianti), lupus eritematoso sistemico, vasculite autoimmune, neuropatie autoimmuni (ad es. Sindrome di Guillain Barre). NON sono esclusi i pazienti con vitiligine o altre malattie autoimmuni non gravi in ​​base alla valutazione dello sperimentatore
5. SOLO PER PAZIENTI BRAF POSITIVI: Storia di occlusione venosa retinica (RVO) o distacco epiteliale del pigmento retinico in corso (RPED)

6. Storia delle seguenti condizioni cardiache:

   1. Insufficienza cardiaca congestizia di gravità > Grado 2 (vedi Appendice 1) secondo la New York Heart Association (definita come sintomatica a livelli di attività inferiori al normale)
   2. Evento cardiaco ischemico incluso infarto del miocardio entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
   3. Malattia cardiaca incontrollata, inclusa angina instabile, ipertensione incontrollata (es. pressione arteriosa sistolica sostenuta >160 mmHg o pressione arteriosa diastolica >90 mmHg), o necessità di cambiare farmaco entro 6 settimane dalla prestazione del consenso a causa della mancanza di controllo della malattia
   4. Anamnesi o presenza di bradicardia sostenuta (≤55 bpm), blocco di branca sinistra, pacemaker cardiaco o aritmia ventricolare. Nota: sono ammissibili i pazienti con aritmia sopraventricolare che richiedono cure mediche, ma con una frequenza ventricolare normale
   5. Storia familiare di sindrome del QTc lungo; storia personale di sindrome del QTc lungo o precedente prolungamento del QTc indotto da farmaci
7. Frazione di eiezione ventricolare sinistra anomala nota all'ecocardiografia o alla scansione Multi Gated Acquisition (MUGA) (inferiore al limite inferiore del normale per un paziente di quell'età presso l'istituto di cura o <45%, a seconda di quale sia inferiore)
8. Trattamento in corso con qualsiasi agente noto per causare torsioni di punti che non può essere interrotto almeno cinque emivite o due settimane prima della prima dose del trattamento in studio
9. Screening ECG a 12 derivazioni con un intervallo QTc misurabile calcolato secondo la correzione di Fridericia (QTcF) >450 ms

10. Funzione organica inadeguata come definita dai seguenti valori di laboratorio:

    1. Ematologici: conta assoluta dei neutrofili ≤1,5 ​​x 109/L, piastrine ≤100 x 109/L, emoglobina ≤9,0 g/dL
    2. Renale: creatinina sierica ≥1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) e clearance della creatinina ≥50 ml/minuto
    3. Epatico: bilirubina totale ≥1,5 x ULN istituzionale, alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) ≥2,5 x ULN istituzionale o ≥5,0 x ULN istituzionale se sono presenti metastasi epatiche
    4. Coagulazione: rapporto internazionale normalizzato o tempo di protrombina e tempo di tromboplastina parziale attivata ≥1,5 x ULN istituzionale se non si utilizzano anticoagulanti (se il paziente sta ricevendo una terapia anticoagulante, il valore deve rientrare nell'intervallo terapeutico per la condizione da trattare)
11. Infezione in corso che richiede un trattamento sistemico. Sono ammissibili i pazienti che sono in profilassi antinfettiva o che sono stati afebbrili per 48 ore dopo l'inizio del trattamento

12. Infezione attiva nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B o C (screening non richiesto)

    • I pazienti che hanno una storia di infezione da epatite B sono idonei a condizione che siano negativi all'antigene di superficie dell'epatite B
    • I pazienti che hanno una storia di infezione da epatite C sono idonei a condizione che non abbiano evidenza di acido ribonucleico dell'epatite C utilizzando un test quantitativo della reazione a catena della polimerasi almeno 6 mesi dopo aver completato il trattamento per l'infezione da epatite C
13. Qualsiasi condizione che possa avere un impatto significativo sull'assorbimento di BGB324 o dabrafenib o trametinib dal tratto gastrointestinale (incluse, ma non limitate a, celiachia o morbo di Crohn, resezione gastrica o intestinale)
14. Qualsiasi condizione medica grave o incontrollata che possa mettere a repentaglio la sicurezza del paziente, la conformità al protocollo o l'interpretazione dei risultati dello studio secondo l'opinione dello sperimentatore
15. Trattamento sistemico in corso o recente (entro l'anno scorso) con agenti immunosoppressivi o immunomodulatori (inclusi steroidi sistemici destinati all'effetto immunosoppressivo) o altri farmaci noti per avere un impatto significativo sul sistema immunitario. Sono consentiti agenti topici e steroidi per via inalatoria
16. Trattamento con qualsiasi farmaco con un indice terapeutico ristretto che è prevalentemente metabolizzato dal citocromo P450 (CYP)3A4 e non può essere interrotto prima della prima dose del trattamento in studio
17. Ipersensibilità nota a pembrolizumab o BGB324 o eccipienti (inclusa intolleranza al lattosio)
18. SOLO PER PAZIENTI BRAF POSITIVI: Ipersensibilità nota a dabrafenib o trametinib (inclusa intolleranza al lattosio)
19. Trattamento con inibitori del recettore 2 dell'istamina, inibitori della pompa protonica o antiacidi nei 7 giorni precedenti la prima dose del trattamento in studio
20. Trattamento con più di 40 mg di prednisolone (o dose equivalente di corticosteroide sistemico) che non può essere interrotto fino a una settimana prima dell'inizio del BGB324. Durante lo studio questo criterio di esclusione è applicabile solo ai pazienti che ricevono BGB324.