BGB324 en combinación con pembrolizumab o dabrafenib/trametinib en melanoma metastásico

Criterios de inclusión:

1. Pacientes capaces de comprender y dispuestos a firmar un protocolo escrito de consentimiento informado específico y mayores de 18 años en el momento del consentimiento

2. Melanoma cutáneo avanzado confirmado histológicamente que es no resecable (Estadio IIIc) o metastásico (Estadio IV) con:

   1. Al menos una lesión medible según lo definido por RECIST 1.1 en una tomografía computarizada o resonancia magnética y
   2. Progresión documentada de ≥1 lesión medible
3. Puntuación ECOG de 0 a 2 en la selección
4. Disponibilidad de muestras de tejido tumoral frescas o de archivo adecuadas para la evaluación de biomarcadores predictivos de respuesta
5. Pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil y pacientes femeninas en edad fértil que deseen practicar un control de la natalidad altamente efectivo desde la detección, durante todo el estudio y durante al menos 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio (y si es mujer en edad fértil, tiene una prueba de embarazo en suero negativa en los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento sistémico previo de primera línea para el tratamiento del melanoma en estadio IIIb o estadio IIIc, incluido el inhibidor de BRAF o MEK (se permite el tratamiento con agentes inmunomoduladores adyuvantes más de 6 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio)
2. Lesiones metastásicas sintomáticas del sistema nervioso central según lo determine el investigador (los pacientes con lesiones asintomáticas radiográficamente estables previamente irradiadas o extirpadas quirúrgicamente son elegibles siempre que no haya necesidad de corticosteroides sistémicos y el tratamiento se haya completado al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio)
3. Antecedentes de malignidad distinta del melanoma en los últimos 2 años (carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino; se permite la elevación aislada del antígeno prostático específico en ausencia de evidencia histológica o radiográfica de cáncer de próstata)
4. Antecedentes o enfermedades autoinmunes activas actuales, incluidas, entre otras, enfermedades inflamatorias del intestino, artritis reumatoide, tiroiditis autoinmune, hepatitis autoinmune, esclerosis sistémica (esclerodermia y variantes), lupus eritematoso sistémico, vasculitis autoinmune, neuropatías autoinmunes (p. Síndorme de Guillain-Barré). Los pacientes con vitíligo u otras enfermedades autoinmunes no graves según la evaluación del investigador NO están excluidos.
5. SOLO PARA PACIENTES BRAF POSITIVOS: Antecedentes de oclusión de la vena retiniana (OVR) o desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina en curso (RPED)

6. Antecedentes de las siguientes afecciones cardíacas:

   1. Insuficiencia cardíaca congestiva de gravedad > Grado 2 (consulte el Apéndice 1) según la New York Heart Association (definida como sintomática a niveles de actividad inferiores a los normales)
   2. Evento cardíaco isquémico, incluido infarto de miocardio en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
   3. Enfermedad cardíaca no controlada, incluida la angina inestable, hipertensión no controlada (es decir, presión arterial sistólica sostenida >160 mmHg o presión arterial diastólica >90 mmHg), o necesidad de cambiar la medicación dentro de las 6 semanas posteriores a la prestación del consentimiento debido a la falta de control de la enfermedad
   4. Antecedentes o presencia de bradicardia sostenida (≤55 lpm), bloqueo de rama izquierda, marcapasos cardíaco o arritmia ventricular. Nota: Los pacientes con arritmia supraventricular que requieren tratamiento médico, pero con una frecuencia ventricular normal son elegibles
   5. Antecedentes familiares de síndrome de QTc largo; antecedentes personales de síndrome de QTc largo o prolongación previa de QTc inducida por fármacos
7. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo anómala conocida en la ecocardiografía o en la exploración de adquisición multigated (MUGA) (menos del límite inferior normal para un paciente de esa edad en la institución de tratamiento o <45 %, lo que sea menor)
8. Tratamiento actual con cualquier agente que se sabe que causa Torsade de Points que no se puede interrumpir al menos cinco vidas medias o dos semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
9. ECG de cribado de 12 derivaciones con un intervalo QTc medible calculado según la corrección de Fridericia (QTcF) >450 ms

10. Función orgánica inadecuada definida por los siguientes valores de laboratorio:

    1. Hematológicos: recuento absoluto de neutrófilos ≤1,5 ​​x 109/L, plaquetas ≤100 x 109/L, hemoglobina ≤9,0 g/dL
    2. Renal: creatinina sérica ≥1,5 x límite superior normal institucional (LSN) y aclaramiento de creatinina ≥50 ml/minuto
    3. Hepático: bilirrubina total ≥1,5 x ULN institucional, alanina transaminasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) ≥2,5 x ULN institucional o ≥5,0 x ULN institucional si hay metástasis hepáticas
    4. Coagulación: índice normalizado internacional o tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial activada ≥1,5 x ULN institucional si no se usan anticoagulantes (si el paciente está recibiendo terapia con anticoagulantes, el valor debe estar dentro del rango terapéutico para la afección que se está tratando)
11. Infección en curso que requiere tratamiento sistémico. Son elegibles los pacientes que reciben antiinfecciosos profilácticos o que han estado afebriles durante las 48 horas siguientes al inicio del tratamiento.

12. Infección activa conocida con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis B o C (no se requiere detección)

    • Los pacientes que tienen antecedentes de infección por hepatitis B son elegibles siempre que sean negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B.
    • Los pacientes que tienen antecedentes de infección por hepatitis C son elegibles siempre que no tengan evidencia de ácido ribonucleico de hepatitis C mediante un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa al menos 6 meses después de completar el tratamiento para la infección por hepatitis C.
13. Cualquier condición que pueda tener un impacto significativo en la absorción de BGB324 o dabrafenib o trametinib del tracto gastrointestinal (incluidas, entre otras, enfermedad celíaca o enfermedad de Crohn, resección gástrica o intestinal)
14. Cualquier condición médica grave o no controlada que pueda poner en peligro la seguridad del paciente, el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados del estudio en opinión del investigador.
15. Tratamiento sistémico actual o reciente (en el último año) con agentes inmunosupresores o inmunomoduladores (incluidos los esteroides sistémicos destinados a un efecto inmunosupresor), u otros medicamentos que se sabe que tienen un impacto significativo en el sistema inmunitario. Se permiten agentes tópicos y esteroides inhalados.
16. Tratamiento con cualquier medicamento con un índice terapéutico estrecho que se metaboliza predominantemente por el citocromo P450 (CYP)3A4 y no se puede interrumpir antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
17. Hipersensibilidad conocida a pembrolizumab o BGB324 o excipientes (incluyendo intolerancia a la lactosa)
18. SOLO PARA PACIENTES BRAF POSITIVOS: hipersensibilidad conocida a dabrafenib o trametinib (incluida la intolerancia a la lactosa)
19. Tratamiento con inhibidores del receptor 2 de histamina, inhibidores de la bomba de protones o antiácidos en los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio
20. Tratamiento con más de 40 mg de prednisolona (o dosis equivalente de corticosteroide sistémico) que no se puede suspender hasta una semana antes de iniciar BGB324. Durante el estudio, este criterio de exclusión solo se aplica a los pacientes que reciben BGB324.