Triheptanoin i Mc Ardle

Dette prosjektet skal undersøke behandlingspotensialet til medikamentet Triheptanoin hos pasienter med den medfødte defekten i glykogenmetabolismen, McArdle Disease. Det er foreløpig ingen behandling tilgjengelig for denne pasientgruppen. Tilstanden fører til intoleranse for fysisk trening med risiko for å utvikle alvorlige kramper og kontrakturer etterfulgt av muskelskade og akutt nyresvikt. Også en tredjedel av pasientene utvikler progressiv muskelsvakhet og sløsing.

McArdle-pasientene har en arvelig defekt i enzymet myofosforylase, et viktig ledd i glykogenolysen i skjelettmuskulaturen. Som en konsekvens mangler pasientene substrater for glykolyse for å stimulere muskelarbeid (1). Etterforskerne har tidligere vist at pasienter med McArdle sykdom ikke klarer å øke fettmetabolismen nok til å kompensere for energimangelen som oppstår hos disse pasientene som respons på trening (2).

En viktig begrensning for trening ved McArdle-sykdom er redusert produksjon av pyruvat, som forårsaker uttømming av mellomprodukter i sitronsyresyklusen (CAC). Triheptanoin er et triglyserid av glyserol og tre 7-karbon fettsyrekjeder (heptanoat). Nedbrytningen av oddetalls karbonfettsyrer, som heptanoat, genererer CAC-mellomprodukter. Triheptanoin kan derfor potensielt øke fluksen gjennom CAC og øke ATP og energigenerering i cellene.

Hos andre pasienter med medfødte metabolismefeil kan behandling med daglig Triheptanoin-tilskudd øke metabolismen av både fett og glukose. Triheptanoinbehandling har redusert symptomfrekvensen og økt treningstoleranse og fysisk ytelse hos disse pasientene (3,4).

Målet med denne studien er å undersøke effekten av Triheptanoin på treningsytelse og toleranse og hyppighet av symptomer hos pasienter med McArdle sykdom.

METODER

Studien vil bli utformet som en dobbeltblindet placebokontrollert cross-over-studie. I løpet av en 5 ukers prøveperiode vil hver studiepasient gå gjennom en 2 ukers behandlingsperiode, en 1 uke (+7 dager) utvaskingsperiode uten behandling etterfulgt av ytterligere 2 ukers behandlingsperiode. I den ene behandlingsperioden tar pasienten et daglig kostoljetilskudd som inneholder Triheptanoin og i den andre perioden (2 uker +7 dager) inneholder oljen vanlig saflorolje (placebo). Både Triheptanoin og placeboolje produseres, pakkes og deles ut av produsenten, Ultragenyx Pharmaceuticals Inc. på en måte at verken pasienter, eller etterforskere vil vite i hvilken periode, hvilken behandling som gis til hvilken pasient.

Vurderinger:

Pasientene vil møte på laboratoriet for vurderinger ved 5 anledninger:

Screeningbesøk: Pasienter utfører en maksimal treningstest på et sykkelergometer iført en maske som kan måle oksygen- og karbondioksidutvekslingshastigheter. Pasienter trener med økende arbeidsbelastning frem til utmattelse for å finne sin maksimale oksidative kapasitet og maksimale arbeidsbelastning. Testdager 1-4: På én testdag før og én etter hver behandlingsperiode, utfører pasientene en 30-minutters treningstest på et sykkelergometer som arbeider ved en konstant moderat intensitet i 20-22 minutter etterfulgt av en 6-8 minutter trinnvis økning til maksimal arbeidsbelastning. Det vil bli tatt blodprøver før, under og etter trening for å måle konsentrasjoner av stoffskifteprodukter. Pasienter rapporterer sin nåværende følelse av tretthet i en Fatigue Severity Scale (FSS-spørreskjema)

Emner:

Et totalt antall på 21-26 pasienter vil bli inkludert i studien på tre forsøkssteder. Fra den franske kohorten av McArdle-pasienter; 10-15 pasienter vil inkluderes og fra den danske kohorten; 11 pasienter er allerede inkludert.