Triheptanoin in Mc Ardle

Questo progetto esaminerà il potenziale terapeutico del farmaco Triheptanoin in pazienti con il difetto congenito nel metabolismo del glicogeno, malattia di McArdle. Al momento non è disponibile alcun trattamento per questo gruppo di pazienti. La condizione porta all'intolleranza all'esercizio fisico con il rischio di sviluppare forti crampi e contratture seguite da danno muscolare e insufficienza renale acuta. Inoltre un terzo dei pazienti sviluppa debolezza muscolare progressiva e deperimento.

I pazienti con McArdle hanno un difetto ereditario nell'enzima, la miofosforilasi, un anello importante nella glicogenolisi all'interno del muscolo scheletrico. Di conseguenza, i pazienti mancano di substrati per la glicolisi per alimentare il lavoro muscolare (1). I ricercatori hanno precedentemente dimostrato che i pazienti con malattia di McArdle non sono in grado di aumentare il metabolismo dei grassi abbastanza da compensare l'insufficienza energetica che si verifica in questi pazienti in risposta all'esercizio (2).

Una limitazione chiave all'esercizio nella malattia di McArdle è la ridotta produzione di piruvato, che causa l'esaurimento degli intermedi nel ciclo dell'acido citrico (CAC). La trieptanoina è un trigliceride formato da glicerolo e tre catene di acidi grassi a 7 atomi di carbonio (eptanoato). La scomposizione degli acidi grassi di carbonio in numero dispari, come l'eptanoato, genera intermedi CAC. La trieptanoina può quindi potenzialmente aumentare il flusso attraverso il CAC e aumentare l'ATP e la generazione di energia nelle cellule.

In altri pazienti con errori congeniti del metabolismo, il trattamento con supplemento giornaliero di trieptanoina può aumentare il metabolismo sia dei grassi che del glucosio. Il trattamento con trieptanoina ha ridotto la frequenza dei sintomi e aumentato la tolleranza all'esercizio e le prestazioni fisiche in questi pazienti (3,4).

Lo scopo di questo studio è quello di indagare l'effetto della Triheptanoin sulla prestazione fisica e la tolleranza e la frequenza dei sintomi nei pazienti con malattia di McArdle.

METODI

Lo studio sarà concepito come uno studio cross-over controllato con placebo in doppio cieco. Durante un periodo di prova di 5 settimane, ogni paziente dello studio passerà attraverso un periodo di trattamento di 2 settimane, un periodo di wash-out di 1 settimana (+7 giorni) senza trattamento seguito da un altro periodo di trattamento di 2 settimane. In un periodo di trattamento, il paziente assume un integratore alimentare giornaliero di olio contenente trieptanoina e nell'altro periodo (2 settimane + 7 giorni), l'olio contiene normale olio di cartamo (placebo). Sia la trieptanoina che l'olio placebo sono prodotti, confezionati e distribuiti dal produttore, Ultragenyx Pharmaceuticals Inc. in modo tale che né i pazienti né i ricercatori sapranno in quale periodo, quale trattamento viene somministrato a quale paziente.

Valutazioni:

I pazienti si incontreranno presso il laboratorio per le valutazioni in 5 occasioni:

Visita di screening: i pazienti eseguono un test da sforzo di picco su un cicloergometro indossando una maschera in grado di misurare i tassi di scambio di ossigeno e anidride carbonica. I pazienti si esercitano con un carico di lavoro crescente fino all'esaurimento per trovare la loro capacità ossidativa massima e il carico di lavoro massimo Giorni di test 1-4: In un giorno di test prima e uno dopo ogni periodo di trattamento, i pazienti eseguono un test di esercizio di 30 minuti su un cicloergometro lavorando a una intensità moderata costante per 20-22 minuti seguita da un aumento graduale di 6-8 minuti fino al picco del carico di lavoro. Verranno prelevati campioni di sangue prima, durante e dopo l'esercizio per misurare le concentrazioni di prodotti metabolici. I pazienti riportano la loro attuale sensazione di affaticamento in una scala di gravità della fatica (questionario FSS)

Soggetti:

Un numero totale di 21-26 pazienti sarà incluso nello studio in tre siti di sperimentazione. Dalla coorte francese di malati di McArdle; Saranno inclusi 10-15 pazienti e dalla coorte danese; 11 pazienti sono già stati inclusi.