Triheptanoína en Mc Ardle
El efecto de la triheptanoína en adultos con enfermedad de Mc Ardle (enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo V)
Antecedentes: Los pacientes con el trastorno del metabolismo del azúcar, enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo V, tienen una degradación insuficiente del azúcar almacenado como glucógeno dentro de las células. Los investigadores saben por estudios previos con pacientes de McArdle, que no solo tienen un metabolismo de azúcar reducido, sino que también tienen problemas para aumentar su metabolismo de grasas durante el ejercicio para compensar por completo la deficiencia de energía.
Los estudios sobre la dieta de triheptanoína utilizada en pacientes con otras enfermedades metabólicas han demostrado que la triheptanoína puede aumentar el metabolismo tanto de la grasa como del azúcar. En estos pacientes, la Triheptanoína ha tenido un efecto positivo en el rendimiento físico y ha reducido el nivel de síntomas experimentados por los pacientes.
Objetivo: investigar el efecto del tratamiento con el aceite dietético Triheptanoin en pacientes con enfermedad de McArdle sobre la capacidad de ejercicio.
Métodos: 20-30 pacientes adultos serán reclutados a través de Rigshospitalet en Copenhague, Dinamarca y Hopital Pitié-Sapêtrière en París, Francia.
- Pruebas preexperimentales (1 día): Se recolectan muestras de sangre de referencia para obtener los valores de referencia de los parámetros de seguridad: acilcarnitinas plasmáticas, ácidos grasos libres y creatina quinasa. Los sujetos realizan una prueba máxima para determinar su VO2max
- Período de tratamiento #1 (2 semanas): Los sujetos siguen una dieta que consume un aceite de tratamiento dietético. Ni los pacientes ni los miembros del grupo de estudio saben quién recibe qué tipo de aceite.
- Período de lavado (1 semana +7 días): Los sujetos no reciben tratamiento
- Período de tratamiento n.º 2 (2 semanas + 7 días): los sujetos que recibieron aceite de triheptanoína en el primer período de tratamiento ahora reciben aceite de placebo y viceversa.
Evaluaciones: antes y después de cada período de tratamiento, los sujetos realizan una prueba de ejercicio de 30 minutos en un cicloergómetro, que comprende de 20 a 22 minutos de ejercicio con carga constante y de 6 a 8 minutos con carga creciente hasta el pico. Los sujetos completarán un cuestionario de escala de gravedad de fatiga y los productos metabólicos se medirán en sangre y orina.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este proyecto investigará el potencial de tratamiento del fármaco Triheptanoína en pacientes con el defecto congénito en el metabolismo del glucógeno, la enfermedad de McArdle. Actualmente no existe un tratamiento disponible para este grupo de pacientes. La afección conduce a una intolerancia al ejercicio físico con riesgo de desarrollar calambres y contracturas graves seguidos de daño muscular e insuficiencia renal aguda. Además, un tercio de los pacientes desarrollan debilidad muscular progresiva y atrofia.
Los pacientes de McArdle tienen un defecto hereditario en la enzima miofosforilasa, un vínculo importante en la glucogenólisis dentro del músculo esquelético. Como consecuencia, los pacientes carecen de sustratos para la glucólisis para impulsar el trabajo muscular (1). Los investigadores han demostrado previamente que los pacientes con la enfermedad de McArdle no pueden aumentar el metabolismo de las grasas lo suficiente como para compensar la insuficiencia energética que se produce en estos pacientes en respuesta al ejercicio (2).
Una limitación clave para el ejercicio en la enfermedad de McArdle es la producción reducida de piruvato, lo que provoca el agotamiento de los intermediarios en el ciclo del ácido cítrico (CAC). La triheptanoína es un triglicérido de glicerol y tres cadenas de ácidos grasos de 7 carbonos (heptanoato). La descomposición de los ácidos grasos de carbono de número impar, como el heptanoato, genera intermediarios CAC. Por lo tanto, la triheptanoína puede aumentar potencialmente el flujo a través del CAC y aumentar la generación de ATP y energía en las células.
En otros pacientes con errores congénitos del metabolismo, el tratamiento con un suplemento diario de triheptanoína puede aumentar el metabolismo tanto de la grasa como de la glucosa. El tratamiento con triheptanoína ha reducido la frecuencia de los síntomas y ha aumentado la tolerancia al ejercicio y el rendimiento físico en estos pacientes (3,4).
El objetivo de este estudio es investigar el efecto de la triheptanoína sobre el rendimiento del ejercicio y la tolerancia y la frecuencia de los síntomas en pacientes con enfermedad de McArdle.
MÉTODOS
El estudio se diseñará como un estudio cruzado doble ciego controlado con placebo. Durante un período de prueba de 5 semanas, cada paciente del estudio pasará por un período de tratamiento de 2 semanas, un período de lavado de 1 semana (+7 días) sin tratamiento seguido de otro período de tratamiento de 2 semanas. En un período de tratamiento, el paciente toma un suplemento de aceite dietético diario que contiene triheptanoína y en el otro período (2 semanas + 7 días), el aceite contiene aceite de cártamo regular (placebo). Tanto la triheptanoína como el aceite de placebo son fabricados, empacados y distribuidos por el fabricante, Ultragenyx Pharmaceuticals Inc. de manera que ni los pacientes ni los investigadores sabrán en qué período, qué tratamiento se administra a qué paciente.
Evaluaciones:
Los pacientes se reunirán en el laboratorio para valoración en 5 ocasiones:
Visita de selección: los pacientes realizan una prueba de esfuerzo máximo en un cicloergómetro con una máscara que puede medir las tasas de intercambio de oxígeno y dióxido de carbono. Los pacientes se ejercitan con una carga de trabajo creciente hasta el agotamiento para encontrar su capacidad oxidativa máxima y su carga de trabajo máxima. Días de prueba 1 a 4: En un día de prueba antes y otro después de cada período de tratamiento, los pacientes realizan una prueba de ejercicio de 30 minutos en un cicloergómetro que trabaja a una intensidad moderada constante durante 20-22 minutos seguido de un aumento gradual de 6-8 minutos hasta la carga de trabajo máxima. Se tomarán muestras de sangre antes, durante y después del ejercicio para medir las concentraciones de productos metabólicos. Los pacientes informan su sensación actual de fatiga en una escala de gravedad de la fatiga (cuestionario FSS)
Asignaturas:
Se incluirá un número total de 21-26 pacientes en el estudio en tres sitios de prueba. De la cohorte francesa de pacientes McArdle; Se incluirán 10-15 pacientes y de la cohorte danesa; Ya se han incluido 11 pacientes.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Pascal LAFORET, PH
- Número de teléfono: + 33 (0)1 42 16 37 76
- Correo electrónico: pascal.laforet@psl.aphp.fr
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Hombre o mujer entre 18 y 65 años de edad,
- Diagnóstico verificado genética y/o bioquímicamente de la enfermedad de McArdle
- Índice de masa corporal de 18-32
- Mujeres en edad fértil en tratamiento anticonceptivo con: Píldoras anticonceptivas, espiral, anillo, parche transdérmico de hormonas, inyección de gestágeno o implante subdérmico.
- seguro nacional de salud francés
- Consentimiento informado firmado
- Disponible para llamadas telefónicas
Criterio de exclusión:
- Menor
- Enfermedad cardiaca o pulmonar significativa
- Embarazo (confirmado por orina-HCG) o lactancia. Embarazo no planificado y que debe evitarse durante el estudio mediante el uso de métodos anticonceptivos efectivos.
- Personas privadas de libertad por decisión judicial o administrativa
- Sujeto adulto bajo protección legal o incapaz de consentir
- Tratamiento con betabloqueantes
- Incapacidad para realizar ejercicio de ciclismo.
- Cualquier otro trastorno significativo que pueda confundir la interpretación de los hallazgos
- Persona sujeta a un período de exclusión por un ensayo clínico anterior
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: triheptanoína
14 días de tratamiento con triheptanoína, incluido un período de titulación de 7 días y un tratamiento de dosis completa de 1 ml/kg/día durante 7 días.
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Aceite dietético anaplerótico
Otros nombres:
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Comparador de placebos: aceite de placebo
14 días de dieta con un aceite de placebo, incluidos 7 días de período de titulación y 7 días de tratamiento con dosis completa de 1 ml/kg/día
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Aceite de cártamo
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en la frecuencia cardíaca durante el ejercicio de ciclismo de carga constante (HRconst) con triheptanoína frente al tratamiento con placebo.
Periodo de tiempo: Día 14 y Día 28
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La frecuencia cardíaca del sujeto se medirá durante una prueba de esfuerzo de 20 minutos realizada en un cicloergómetro con una carga de trabajo correspondiente a aproximadamente el 60 % de la capacidad oxidativa máxima (VO2max).
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Día 14 y Día 28
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en la capacidad oxidativa máxima (VO2max) con triheptanoína frente al tratamiento con placebo.
Periodo de tiempo: Día 14 y Día 28
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La capacidad oxidativa máxima medida en la carga de trabajo máxima después de una prueba de rampa de 6 minutos realizada en un cicloergómetro después de 20 minutos de ciclismo con carga constante.
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Día 14 y Día 28
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Cambio en la gravedad autoevaluada de los síntomas de fatiga con triheptanoína frente al tratamiento con placebo.
Periodo de tiempo: Día 14 y 28
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Puntuación total en una escala de gravedad de la fatiga (FSS)
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Día 14 y 28
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Cambio en las concentraciones de orina de ácidos orgánicos con triheptanoína frente al tratamiento con placebo. Concentraciones en orina de: 3OH-propionato, heptanoato, metilmalonato, pimelato metilcitrato
Periodo de tiempo: Día 14 y 28
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Día 14 y 28
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Cambio en la capacidad máxima de carga de trabajo (Wmax) con triheptanoína frente al tratamiento con placebo.
Periodo de tiempo: Día 14 y Día 28
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La capacidad de carga de trabajo máxima (Wmax) se mide en la carga de trabajo máxima después de una prueba de rampa de 6 minutos realizada en un cicloergómetro después de 20 minutos de ciclismo de carga constante.
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Día 14 y Día 28
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Cambio en las concentraciones plasmáticas de metabolitos, intermedios del ciclo del ácido cítrico (CAC) con triheptanoína frente al tratamiento con placebo.
Periodo de tiempo: Día 14 y Día 28
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Concentraciones plasmáticas de metabolitos e intermedios del ciclo del ácido cítrico (CAC): lactato, amoníaco, glucosa, ácidos grasos libres (FFA), acil-carnitinas y malato (un intermedio del CAC).
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Día 14 y Día 28
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Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimar)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- C15-54'
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