Triheptanoin i Mc Ardle

Detta projekt kommer att undersöka behandlingspotentialen för läkemedlet Triheptanoin hos patienter med den medfödda defekten i glykogenmetabolismen, McArdle Disease. Det finns för närvarande ingen behandling tillgänglig för denna patientgrupp. Tillståndet leder till intolerans mot fysisk träning med risk för att utveckla svåra kramper och kontrakturer följt av muskelskador och akut njursvikt. Även en tredjedel av patienterna utvecklar progressiv muskelsvaghet och utmattning.

McArdle-patienterna har en ärftlig defekt i enzymet myofosforylas, en viktig länk i glykogenolysen i skelettmuskulaturen. Som en konsekvens saknar patienterna substrat för glykolys för att underblåsa muskelarbete (1). Utredarna har tidigare visat att patienter med McArdles sjukdom inte kan öka fettomsättningen tillräckligt mycket för att kompensera för den energibrist som uppstår hos dessa patienter som svar på träning (2).

En viktig begränsning för träning vid McArdles sjukdom är den minskade produktionen av pyruvat, vilket orsakar utarmning av intermediärer i citronsyracykeln (CAC). Triheptanoin är en triglycerid av glycerol och tre 7-kols fettsyrakedjor (heptanoat). Nedbrytningen av udda kolfettsyror, såsom heptanoat, genererar CAC-intermediärer. Triheptanoin kan därför potentiellt öka flödet genom CAC och öka ATP- och energigenereringen i cellerna.

Hos andra patienter med medfödda fel i ämnesomsättningen kan behandling med dagligt triheptanointillskott öka ämnesomsättningen av både fett och glukos. Triheptanoinbehandling har minskat symtomfrekvensen och ökat träningstolerans och fysisk prestation hos dessa patienter (3,4).

Syftet med denna studie är att undersöka effekten av Triheptanoin på träningsprestanda och tolerans och frekvens av symtom hos patienter med McArdles sjukdom.

METODER

Studien kommer att utformas som en dubbelblind placebokontrollerad cross-over-studie. Under en 5 veckors provperiod kommer varje studiepatient att gå igenom en 2 veckors behandlingsperiod, en 1 vecka (+7 dagar) uttvättningsperiod utan behandling följt av ytterligare 2 veckors behandlingsperiod. I en behandlingsperiod tar patienten ett dagligt kostoljetillskott innehållande Triheptanoin och under den andra perioden (2 veckor +7 dagar) innehåller oljan vanlig safflorolja (placebo). Både Triheptanoin och placeboolja tillverkas, förpackas och delas ut av tillverkaren, Ultragenyx Pharmaceuticals Inc. på ett sätt att varken patienter eller utredare vet under vilken period vilken behandling som ges till vilken patient.

Bedömningar:

Patienterna kommer att träffas på laboratoriet för bedömningar vid 5 tillfällen:

Screeningbesök: Patienter utför ett träningstest på en cykelergometer med en mask som kan mäta syre- och koldioxidutbyte. Patienter tränar med ökande arbetsbelastning fram till utmattning för att hitta sin maximala oxidativa kapacitet och maximala arbetsbelastning Testdagar 1-4: En testdag före och en efter varje behandlingsperiod utför patienterna ett 30-minuters träningstest på en cykelergometer som arbetar vid en konstant måttlig intensitet i 20-22 minuter följt av en 6-8 minuters stegvis ökning till maximal arbetsbelastning. Blodprover kommer att tas före, under och efter träning för att mäta koncentrationer av metabola produkter. Patienter rapporterar sin nuvarande känsla av trötthet i en Fatigue Severity Scale (FSS-enkät)

Ämnen:

Ett totalt antal av 21-26 patienter kommer att inkluderas i studien på tre prövningsställen. Från den franska kohorten av McArdle-patienter; 10-15 patienter kommer att inkluderas och från den danska kohorten; 11 patienter har redan inkluderats.