Effekten av utfordrende engasjement på kognisjon hos eldre voksne (engAGE)

Alle eldre voksne opplever en viss grad av kognitivt kompromiss når de blir eldre, og omtrent 32 prosent av voksne i alderen 85 år og eldre lider av Alzheimers sykdom (AD). Alzheimers Association anslår at å utsette utbruddet av AD-symptomer med bare fem år vil redusere forekomsten med 50 prosent! Den nåværende kliniske studien bygger på et vell av observasjonsarbeid og nyere eksperimentell forskning utført i PIs laboratorium, som antyder at et viktig element for å opprettholde kognitiv vitalitet for livet er vedvarende engasjement i mentalt utfordrende aktiviteter. I et amerikansk utvalg av kognitivt normale voksne, viste vi nylig at eldre voksne som ble tilfeldig tildelt til å lære digital fotografering, quilting eller begge deler, i raske, krevende klasser i 15 timer per uke i tre måneder, viste forbedret episodisk minnefunksjon -både ved slutten av engasjementsperioden og, viktigere, ett år senere (Park et al., 2014). De observerte hukommelsesforbedringene var sammenlignet med to aktive kontrolltilstander som var lave i ny læring: en sosial engasjementsgruppe som hadde det gøy, men ikke engasjerte seg i aktiv læring, og en placebotilstand der deltakerne jobbet med kognitive oppgaver med lav innsats som var avhengig av bruk av forkunnskaper. Vi fant også lignende tilretteleggingseffekter når eldre voksne ble opplært til å bruke mange forskjellige applikasjoner på en iPad. Laboratoriet rapporterte nylig at eldre deltakere som deltok i forhold med høy innsats viste en økning i nevral effektivitet, og viste en endring i nevral aktivitet fra et pre-intervensjonsmønster som er karakteristisk for eldre voksne til et post-intervensjonsmønster som er typisk for unge voksne. Basert på disse funnene, som inkluderte relativt lite antall forsøkspersoner, vil vi gjennomføre en større klinisk studie for å avgjøre om mentalt utfordrende aktiviteter letter hukommelsen hos kognitivt normale voksne via endringer i nevrale struktur og funksjon. Vi foreslår å gjennomføre en klinisk studie som vil (a) evaluere effekten av ulike typer engasjement for å forbedre kognitiv funksjon hos eldre voksne, (b) undersøke sannsynligheten for at mental innsats er den underliggende mekanismen som står for engasjementeffekter, (c ) viser om engasjement i aktiviteter med høy etterspørsel resulterer i pålitelige hjerneforandringer. Vi forventer å demonstrere at når eldre voksne engasjerer seg over en lengre periode i høyinnsatsoppgaver (læringsfotografering), vil både hukommelsen og modulasjonskapasiteten til hjernen øke.

Randomiseringsprosedyre og statistiske analyser:

Potensielle deltakere vil fylle ut et første kvalifikasjonsskjema. Vi vil kontakte de som anses kvalifisert, og vi vil følge opp med en TICS kognitiv telefonintervjuscreening og gi lenken til et demografisk påmeldingsskjema på nettet.

Vi vil invitere personer som passerer disse skjermene til å delta på en informasjonsøkt. På disse øktene vil prosjekt-RA gi samtykke til potensielle deltakere og få dem til å fylle ut MR-screeningsskjemaet. Vi vil planlegge samtykkende deltakere for kognitiv testing og MR-skanning (hvis aktuelt).

I løpet av 3-ukersperioden som er satt av til kognitiv og MR-testing, vil vi fordele forsøkspersoner blant de tre behandlingsarmene ved hjelp av et sentralt opprettet randomiseringsskjema. Fordi grunnlinjedata for alle potensielle deltakere vil være tilgjengelig på randomiseringstidspunktet, vil vi bruke rerandomiseringsmetoden til Morgan og Rubin (2012 Annals of Statistics 40:1263), som kan oppnå forbedret kovariatbalanse i denne innstillingen. Vi vil generere en serie randomiseringer og evaluere dem for balanse på alder, utdanning og kjønn, og utpeke balanse i form av MANOVA F-statistikken som sammenligner fordelingen av kovariatene på tvers av behandlingsgruppene. Når vi har identifisert en randomisering som oppfyller dette kriteriet, vil vi bruke den på de kvalifiserte deltakerne.

Foreløpige analyser. I innledende analyser vil vi oppsummere kategoriske variabler etter proporsjoner og kontinuerlige variabler etter middel og kvantiler. Vi vil tegne kontinuerlige variabler og vurdere dem for skjevheter, transformere om nødvendig (for eksempel ved logger eller kvadratrøtter) for å gjøre dem mer tilnærmet normalfordelt. Vi vil utforske sammenhenger mellom variabler ved å undersøke spredningsplott og korrelasjonsmatriser. Vi vil gjennomføre alle analyser i R (versjon 3.3.2 eller nyere) eller SAS (versjon 9.4 eller nyere).

Analyse av primære utfallsvariabler. Det primære kognitive utfallsendepunktet vil være en sammensatt, skalar episodisk minnescore. Dette tiltaket vil vise betydelig variasjon mellom emner, ved at forsøkspersoner som gir høye skårer ved baseline sannsynligvis også vil gi høye skårer ved oppfølging. For å ta høyde for dette vil vi i primæranalyser justere for baseline-nivåer ved analyse av kovarians - dvs. inkludere baseline-verdier sammen med behandlingsarm i en regresjonsmodell for utfallet etter behandling. Alternativt (og ekvivalent) kan vi analysere utfallsvariabelen i en blandet modell, evaluere en behandlingseffekt ved å estimere en tid-for-behandling interaksjon, inkludert forbehandling (grunnlinje) og behandlingsslutt (14 uker) utfall . Som en sekundær analyse for ytterligere å belyse omfanget og tidspunktet for behandlingseffekter, vil vi forsøke å lage sparsommelige modeller av dette resultatet som en funksjon av tid, behandlingsarm, stratifiseringsfaktorer (alder, kjønn, utdanning) og potensielt andre faktorer målt ved baseline .

Det primære hjerneresultatet vil være et vektormål på fMRI-aktivering i de fire hjerneregionene av interesse: mid-cingulate, precuneus, intraparietal suclus og inferior temporal gyrus. Dette tiltaket vil sannsynligvis også vise betydelig variasjon mellom fag. Vi vil igjen analysere utfallsvariabelen i en blandet modell, evaluere behandlingseffekten ved å estimere en tid-for-behandling interaksjon, og gjennomføre en sekundær analyse der vi modellerer aktivering i de fire regionene som funksjoner av tid, behandlingsarm, stratifiseringsfaktorer ( alder, kjønn, utdanning) og potensielt andre faktorer målt ved baseline.