Impact van uitdagende betrokkenheid op cognitie bij oudere volwassenen (engAGE)

Alle oudere volwassenen ervaren een zekere mate van cognitief compromis naarmate ze ouder worden en ongeveer 32 procent van de volwassenen van 85 jaar en ouder lijdt aan de ziekte van Alzheimer (AD). De Alzheimer's Association schat dat het uitstellen van het begin van AD-symptomen met slechts vijf jaar de incidentie met 50 procent zou verminderen! De huidige klinische proef bouwt voort op een schat aan observatiewerk en recenter experimenteel onderzoek uitgevoerd in het laboratorium van de PI, wat suggereert dat een belangrijk element van het behouden van cognitieve vitaliteit voor het leven langdurige betrokkenheid bij mentaal uitdagende activiteiten is. In een Amerikaanse steekproef van cognitief normale volwassenen hebben we onlangs aangetoond dat oudere volwassenen die gedurende drie maanden willekeurig werden toegewezen om digitale fotografie, quilten of beide te leren in snelle, veeleisende lessen gedurende 15 uur per week, een verbeterde episodisch geheugen vertoonden. - zowel aan het einde van de verlovingsperiode als, belangrijker nog, een jaar later (Park et al., 2014). De waargenomen geheugenverbeteringen waren in vergelijking met twee condities met actieve controle die laag waren in nieuw leren: een groep met sociale betrokkenheid die plezier had maar niet bezig was met actief leren, en een placebo-conditie waarin deelnemers werkten aan cognitieve taken met weinig inspanning die vertrouwden op gebruik van voorkennis. We vonden ook vergelijkbare faciliterende effecten toen oudere volwassenen werden getraind om veel verschillende applicaties op een iPad te gebruiken. Het lab rapporteerde onlangs dat oudere deelnemers die deelnamen aan omstandigheden met een hoge inspanning een toename van de neurale efficiëntie vertoonden, waarbij ze een verandering in neurale activiteit vertoonden van een pre-interventiepatroon dat kenmerkend is voor oudere volwassenen naar een post-interventiepatroon dat typisch is voor jonge volwassenen. Op basis van deze bevindingen, die een relatief klein aantal proefpersonen omvatten, zullen we een grotere klinische studie uitvoeren om te bepalen of mentaal uitdagende activiteiten het geheugen bij cognitief normale volwassenen bevorderen via veranderingen in de neurale structuur en functie. We stellen voor om een ​​klinische proefstudie uit te voeren die (a) de doeltreffendheid van verschillende soorten betrokkenheid bij het verbeteren van de cognitieve functie bij oudere volwassenen zal evalueren, (b) de waarschijnlijkheid zal onderzoeken dat geïnvesteerde mentale inspanning het onderliggende mechanisme is dat verantwoordelijk is voor betrokkenheidseffecten, (c ) laten zien of het uitvoeren van veeleisende activiteiten resulteert in betrouwbare hersenveranderingen. We verwachten aan te tonen dat wanneer oudere volwassenen langdurig bezig zijn met taken die veel inspanning kosten (het leren van fotografie), zowel hun geheugen als de modulatiecapaciteit van hun hersenen zullen toenemen.

Randomisatieprocedure en statistische analyses:

Potentiële deelnemers vullen een eerste geschiktheidsformulier in. We zullen contact opnemen met degenen die in aanmerking komen, en we zullen een TICS cognitieve telefonische interviewscreening uitvoeren en de link naar een online vragenlijst voor demografische inschrijving verstrekken.

Proefpersonen die langs deze schermen komen, nodigen we uit voor een informatiesessie. Tijdens deze sessies zullen project-RA's potentiële deelnemers toestemming geven en hen het MRI-screeningsformulier laten invullen. We plannen instemmende deelnemers in voor cognitieve tests en MRI-scans (indien van toepassing).

Gedurende de periode van 3 weken die gereserveerd is voor cognitieve en MRI-testen, zullen we proefpersonen toewijzen aan de drie behandelingsarmen met behulp van een centraal opgesteld randomisatieschema. Omdat basislijngegevens voor alle potentiële deelnemers beschikbaar zullen zijn op het moment van randomisatie, zullen we de herrandomisatiemethode van Morgan en Rubin (2012 Annals of Statistics 40:1263) gebruiken, die in deze setting een verbeterde covariaatbalans kan bereiken. We zullen een reeks randomisaties genereren en deze evalueren op evenwicht op basis van leeftijd, opleiding en geslacht, waarbij we het evenwicht aanduiden in termen van de MANOVA F-statistiek die de verdelingen van de covariaten over de behandelingsgroepen vergelijkt. Zodra we een randomisatie hebben geïdentificeerd die aan dit criterium voldoet, passen we deze toe op de in aanmerking komende deelnemers.

Voorlopige analyses. In initiële analyses zullen we categorische variabelen samenvatten door verhoudingen en continue variabelen door gemiddelden en kwantielen. We zullen continue variabelen in een grafiek zetten en beoordelen op scheefheid, indien nodig transformeren (bijvoorbeeld door logs of vierkantswortels) om ze meer normaal verdeeld te maken. We zullen relaties tussen variabelen onderzoeken door scatterplots en correlatiematrices te onderzoeken. Alle analyses voeren we uit in R (versie 3.3.2 of later) of SAS (versie 9.4 of later).

Analyse van primaire uitkomstvariabelen. Het primaire eindpunt van de cognitieve uitkomst zal een samengestelde, scalaire episodische geheugenscore zijn. Deze meting zal een substantiële variabiliteit tussen de proefpersonen vertonen, in die zin dat proefpersonen die bij aanvang hoge scores geven, waarschijnlijk ook hoge scores zullen geven bij de follow-up. Om hiermee rekening te houden, zullen we in primaire analyses corrigeren voor basislijnniveaus door analyse van covariantie - d.w.z. inclusief basislijnwaarden samen met behandelingsarm in een regressiemodel voor het resultaat na behandeling. Als alternatief (en equivalent) kunnen we de uitkomstvariabele analyseren in een gemengd model, waarbij we een behandelingseffect evalueren door een tijd-per-behandeling-interactie te schatten, inclusief de uitkomst vóór de behandeling (baseline) en het einde van de behandeling (14 weken). . Als secundaire analyse om de omvang en timing van behandelingseffecten verder te verduidelijken, zullen we proberen spaarzame modellen van deze uitkomst te creëren als een functie van tijd, behandelingsarm, stratificatiefactoren (leeftijd, geslacht, opleiding) en mogelijk andere factoren gemeten bij baseline .

De primaire hersenuitkomst zal een vectormaat zijn van fMRI-activering in de vier hersengebieden die van belang zijn: mid-cingulate, precuneus, intrapariëtale suclus en inferieure temporale gyrus. Deze maatregel zal waarschijnlijk ook een substantiële variabiliteit tussen proefpersonen vertonen. We zullen de uitkomstvariabele opnieuw analyseren in een gemengd model, waarbij we het behandelingseffect evalueren door een tijd-per-behandeling-interactie te schatten, en een secundaire analyse uitvoeren waarbij we activering in de vier regio's modelleren als functies van tijd, behandelingsarm, stratificatiefactoren ( leeftijd, geslacht, opleiding) en mogelijk andere factoren gemeten bij baseline.