Impatto del coinvolgimento impegnativo sulla cognizione negli anziani (engAGE)

Tutti gli anziani sperimentano un certo grado di compromissione cognitiva mentre invecchiano e circa il 32% degli adulti di età pari o superiore a 85 anni soffre di malattia di Alzheimer (AD). L'Alzheimer's Association stima che ritardare l'insorgenza dei sintomi dell'AD di soli cinque anni ridurrebbe il tasso di incidenza del 50%! Il presente studio clinico si basa su un vasto lavoro di osservazione e su ricerche sperimentali più recenti condotte nel laboratorio del PI, il che suggerisce che un elemento importante per mantenere la vitalità cognitiva per la vita è l'impegno sostenuto in attività mentalmente impegnative. In un campione statunitense di adulti cognitivamente normali, abbiamo recentemente dimostrato che gli adulti più anziani che sono stati assegnati in modo casuale a imparare la fotografia digitale, il quilting o entrambi, in classi frenetiche e impegnative per 15 ore alla settimana per tre mesi, hanno mostrato una migliore funzione della memoria episodica -sia alla fine del periodo di fidanzamento che, soprattutto, un anno dopo (Park et al., 2014). I miglioramenti della memoria osservati erano rispetto a due condizioni di controllo attivo che erano basse nel nuovo apprendimento: un gruppo di coinvolgimento sociale che si divertiva ma non si impegnava nell'apprendimento attivo e una condizione placebo in cui i partecipanti lavoravano su compiti cognitivi a basso sforzo che si basavano su uso di conoscenze pregresse. Abbiamo anche riscontrato effetti di facilitazione simili quando gli adulti più anziani sono stati addestrati a utilizzare molte applicazioni diverse su un iPad. Il laboratorio ha recentemente riferito che i partecipanti più anziani che hanno partecipato a condizioni di coinvolgimento ad alto sforzo hanno mostrato un aumento dell'efficienza neurale, esibendo un cambiamento nell'attività neurale da un modello pre-intervento caratteristico degli adulti più anziani a un modello post-intervento tipico dei giovani adulti. Sulla base di questi risultati, che includevano un numero relativamente piccolo di soggetti, condurremo uno studio clinico più ampio per determinare se le attività mentalmente impegnative facilitano la memoria negli adulti cognitivamente normali attraverso cambiamenti della struttura e della funzione neurale. Proponiamo di condurre uno studio di sperimentazione clinica che (a) valuterà l'efficacia di diversi tipi di impegno nel migliorare la funzione cognitiva negli anziani, (b) esaminerà la probabilità che lo sforzo mentale investito sia il meccanismo sottostante che tiene conto degli effetti dell'impegno, (c ) mostrano se l'impegno in attività ad alta richiesta si traduce in cambiamenti cerebrali affidabili. Ci aspettiamo di dimostrare che quando gli adulti più anziani si impegnano per un periodo di tempo prolungato in compiti ad alto sforzo (apprendimento della fotografia), aumenteranno sia la loro memoria che la capacità di modulazione del loro cervello.

Procedura di randomizzazione e analisi statistiche:

I potenziali partecipanti compileranno un modulo di ammissibilità iniziale. Contatteremo coloro che sono ritenuti idonei e daremo seguito a uno screening di interviste telefoniche cognitive TICS e forniremo il collegamento a un questionario di iscrizione demografica online.

Inviteremo i soggetti che passano questi schermi a partecipare a una sessione informativa. In queste sessioni, le RA del progetto acconsentiranno ai potenziali partecipanti e faranno compilare loro il modulo di screening MRI. Pianificheremo i partecipanti consenzienti per test cognitivi e scansioni MRI (se applicabile).

Durante il periodo di 3 settimane riservato ai test cognitivi e MRI, assegneremo i soggetti tra i tre bracci di trattamento utilizzando uno schema di randomizzazione creato centralmente. Poiché i dati di riferimento per tutti i potenziali partecipanti saranno disponibili al momento della randomizzazione, utilizzeremo il metodo di ri-randomizzazione di Morgan e Rubin (2012 Annals of Statistics 40:1263), che può ottenere un migliore equilibrio delle covariate in questa impostazione. Genereremo una serie di randomizzazioni e le valuteremo per equilibrio su età, istruzione e sesso, designando l'equilibrio in termini di statistica MANOVA F confrontando le distribuzioni delle covariate tra i gruppi di trattamento. Una volta identificata una randomizzazione che soddisfa questo criterio, la applicheremo ai partecipanti idonei.

Analisi preliminari. Nelle analisi iniziali, riassumeremo le variabili categoriali per proporzioni e le variabili continue per medie e quantili. Graficheremo le variabili continue e ne valuteremo l'asimmetria, trasformandole se necessario (ad esempio mediante logaritmi o radici quadrate) per renderle più distribuite normalmente. Esploreremo le relazioni tra variabili esaminando grafici a dispersione e matrici di correlazione. Condurremo tutte le analisi in R (versione 3.3.2 o successiva) o SAS (versione 9.4 o successiva).

Analisi delle variabili di risultato primarie. L'endpoint del risultato cognitivo primario sarà un punteggio di memoria episodica scalare composito. Questa misura mostrerà una sostanziale variabilità tra i soggetti, in quanto è probabile che i soggetti che danno punteggi alti al basale diano punteggi alti anche al follow-up. Per tenere conto di ciò, nelle analisi primarie adegueremo i livelli basali mediante l'analisi della covarianza, ovvero includendo i valori basali insieme al braccio di trattamento in un modello di regressione per l'esito post-trattamento. In alternativa (e in modo equivalente), possiamo analizzare la variabile di risultato in un modello misto, valutando un effetto del trattamento stimando un'interazione tempo per trattamento, inclusi i risultati pre-trattamento (baseline) e fine trattamento (14 settimane) . Come analisi secondaria per chiarire ulteriormente l'entità e la tempistica degli effetti del trattamento, cercheremo di creare modelli parsimoniosi di questo risultato in funzione del tempo, del braccio di trattamento, dei fattori di stratificazione (età, sesso, istruzione) e potenzialmente di altri fattori misurati al basale .

L'esito cerebrale primario sarà una misura vettoriale dell'attivazione fMRI nelle quattro regioni cerebrali di interesse: cingolo medio, precuneus, suclus intraparietale e giro temporale inferiore. È anche probabile che questa misura mostri una sostanziale variabilità tra i soggetti. Analizzeremo nuovamente la variabile di risultato in un modello misto, valutando l'effetto del trattamento stimando un'interazione tempo per trattamento, e condurremo un'analisi secondaria in cui modelliamo l'attivazione nelle quattro regioni in funzione del tempo, del braccio di trattamento, dei fattori di stratificazione ( età, sesso, istruzione) e potenzialmente altri fattori misurati al basale.