Impacto do envolvimento desafiador na cognição em adultos mais velhos (engAGE)

Todos os adultos mais velhos experimentam algum grau de comprometimento cognitivo à medida que envelhecem e aproximadamente 32% dos adultos com 85 anos ou mais sofrem de doença de Alzheimer (DA). A Alzheimer's Association estima que retardar o início dos sintomas da DA em apenas cinco anos reduziria a taxa de incidência em 50%! O presente ensaio clínico baseia-se em uma riqueza de trabalho observacional e pesquisas experimentais mais recentes realizadas no laboratório do PI, o que sugere que um elemento importante para manter a vitalidade cognitiva por toda a vida é o envolvimento sustentado em atividades mentalmente desafiadoras. Em uma amostra dos EUA de adultos cognitivamente normais, demonstramos recentemente que adultos mais velhos que foram designados aleatoriamente para aprender fotografia digital, quilting ou ambos, em aulas exigentes e de ritmo acelerado por 15 horas por semana durante três meses, apresentaram função de memória episódica aprimorada - tanto no final do período de noivado quanto, principalmente, um ano depois (Park et al., 2014). As melhorias de memória observadas foram em comparação com duas condições de controle ativo que eram baixas em novos aprendizados: um grupo de engajamento social que se divertiu, mas não se envolveu em aprendizado ativo, e uma condição de placebo em que os participantes trabalharam em tarefas cognitivas de baixo esforço que dependiam de uso de conhecimentos prévios. Também encontramos efeitos de facilitação semelhantes quando adultos mais velhos foram treinados para usar muitos aplicativos diferentes em um iPad. O laboratório relatou mais recentemente que participantes mais velhos que participaram de condições de engajamento de alto esforço mostraram um aumento na eficiência neural, exibindo uma mudança na atividade neural de um padrão pré-intervenção característico de adultos mais velhos para um padrão pós-intervenção típico de adultos jovens. Com base nessas descobertas, que incluíram um número relativamente pequeno de indivíduos, conduziremos um ensaio clínico maior para determinar se atividades mentalmente desafiadoras facilitam a memória em adultos cognitivamente normais por meio de mudanças na estrutura e função neural. Propomos conduzir um estudo de ensaio clínico que irá (a) avaliar a eficácia de diferentes tipos de envolvimento na melhoria da função cognitiva em adultos mais velhos, (b) examinar a probabilidade de que o esforço mental investido seja o mecanismo subjacente responsável pelos efeitos do envolvimento, (c ) mostram se o envolvimento em atividades de alta demanda resulta em alterações cerebrais confiáveis. Esperamos demonstrar que, quando os idosos se envolvem por um período prolongado em tarefas de alto esforço (aprender fotografia), tanto a memória quanto a capacidade de modulação do cérebro aumentam.

Procedimento de randomização e análises estatísticas:

Os participantes em potencial preencherão um formulário inicial de elegibilidade. Entraremos em contato com aqueles que forem considerados elegíveis e faremos o acompanhamento com uma triagem de entrevista cognitiva por telefone TICS e forneceremos o link para um questionário de inscrição demográfica on-line.

Convidaremos os sujeitos que passarem por essas telas a participarem de uma sessão informativa. Nessas sessões, os RAs do projeto consentirão com os participantes em potencial e farão com que eles preencham o formulário de triagem de ressonância magnética. Agendaremos os participantes consentidos para testes cognitivos e exames de ressonância magnética (se aplicável).

Durante o período de 3 semanas reservado para testes cognitivos e de ressonância magnética, iremos atribuir indivíduos entre os três braços de tratamento usando um esquema de randomização criado centralmente. Como os dados de linha de base para todos os participantes em potencial estarão disponíveis no momento da randomização, usaremos o método de rerandomização de Morgan e Rubin (2012 Annals of Statistics 40:1263), que pode alcançar um melhor equilíbrio de covariáveis ​​nesse cenário. Iremos gerar uma série de randomizações e avaliá-las quanto ao equilíbrio em idade, educação e sexo, designando o equilíbrio em termos da estatística MANOVA F comparando as distribuições das covariáveis ​​entre os grupos de tratamento. Assim que identificarmos uma randomização que atenda a esse critério, iremos aplicá-la aos participantes elegíveis.

Análises Preliminares. Nas análises iniciais, vamos resumir as variáveis ​​categóricas por proporções e as variáveis ​​contínuas por médias e quantis. Vamos representar graficamente variáveis ​​contínuas e avaliá-las quanto à assimetria, transformando-as se necessário (por exemplo, por logaritmos ou raízes quadradas) para torná-las mais aproximadamente distribuídas normalmente. Exploraremos as relações entre variáveis ​​examinando gráficos de dispersão e matrizes de correlação. Faremos todas as análises em R (versão 3.3.2 ou posterior) ou SAS (versão 9.4 ou posterior).

Análise das Variáveis ​​de Desfecho Primário. O desfecho cognitivo primário será uma pontuação de memória episódica escalar composta. Essa medida exibirá uma variabilidade substancial entre os indivíduos, de modo que os indivíduos que dão pontuações altas na linha de base provavelmente também darão pontuações altas no acompanhamento. Para explicar isso, em análises primárias, ajustaremos os níveis basais por análise de covariância - ou seja, incluindo valores basais juntamente com o braço de tratamento em um modelo de regressão para o resultado pós-tratamento. Alternativamente (e de forma equivalente), podemos analisar a variável de resultado em um modelo misto, avaliando um efeito de tratamento estimando uma interação de tempo por tratamento, incluindo resultado pré-tratamento (linha de base) e final do tratamento (14 semanas). . Como uma análise secundária para elucidar ainda mais a magnitude e o tempo dos efeitos do tratamento, buscaremos criar modelos parcimoniosos desse resultado em função do tempo, braço de tratamento, fatores de estratificação (idade, sexo, educação) e potencialmente outros fatores medidos na linha de base .

O resultado cerebral primário será uma medida vetorial de ativação de fMRI nas quatro regiões cerebrais de interesse: cingulado médio, pré-cúneo, sulco intraparietal e giro temporal inferior. Esta medida também é susceptível de apresentar variabilidade substancial entre os indivíduos. Analisaremos novamente a variável de resultado em um modelo misto, avaliando o efeito do tratamento estimando uma interação de tempo por tratamento e conduzindo uma análise secundária em que modelamos a ativação nas quatro regiões como funções de tempo, braço de tratamento, fatores de estratificação ( idade, sexo, educação) e potencialmente outros fatores medidos na linha de base.