Indvirkningen af ​​udfordrende engagement på kognition hos ældre voksne (engAGE)

Alle ældre voksne oplever en vis grad af kognitivt kompromis, når de bliver ældre, og cirka 32 procent af voksne på 85 år og ældre lider af Alzheimers sygdom (AD). Alzheimers Association anslår, at en forsinkelse af starten af ​​AD-symptomer med kun fem år ville reducere forekomsten med 50 procent! Det nuværende kliniske forsøg bygger på et væld af observationsarbejde og nyere eksperimentel forskning udført i PI's laboratorium, som tyder på, at et vigtigt element i at opretholde kognitiv vitalitet for livet er vedvarende engagement i mentalt udfordrende aktiviteter. I en amerikansk prøve af kognitivt normale voksne påviste vi for nylig, at ældre voksne, der blev tilfældigt tildelt til at lære digital fotografering, quiltning eller begge dele, i hurtige, krævende klasser i 15 timer om ugen i tre måneder, viste forbedret episodisk hukommelsesfunktion -både i slutningen af ​​forlovelsesperioden og, hvad der er vigtigt, et år senere (Park et al., 2014). De observerede hukommelsesforbedringer var sammenlignet med to aktive kontroltilstande, der var lave i ny læring: en socialt engagementsgruppe, der havde det sjovt, men ikke engagerede sig i aktiv læring, og en placebotilstand, hvor deltagerne arbejdede med kognitive opgaver med lav indsats, der var afhængige af brug af tidligere viden. Vi fandt også lignende faciliteringseffekter, når ældre voksne blev trænet i at bruge mange forskellige applikationer på en iPad. Laboratoriet rapporterede senest, at ældre deltagere, der deltog i betingelser med høj indsats, viste en stigning i neural effektivitet, hvilket viste en ændring i neural aktivitet fra et præ-interventionsmønster, der er karakteristisk for ældre voksne, til et post-interventionsmønster, der er typisk for unge voksne. Baseret på disse resultater, som omfattede et relativt lille antal forsøgspersoner, vil vi udføre et større klinisk forsøg for at bestemme, om mentalt udfordrende aktiviteter letter hukommelsen hos kognitivt normale voksne via ændringer i neurale struktur og funktion. Vi foreslår at udføre et klinisk forsøgsstudie, der vil (a) evaluere effektiviteten af ​​forskellige typer engagement i at forbedre kognitiv funktion hos ældre voksne, (b) undersøge sandsynligheden for, at den investerede mentale indsats er den underliggende mekanisme, der tager højde for engagementseffekter, (c ) viser, om involvering i aktiviteter med høj efterspørgsel resulterer i pålidelige hjerneændringer. Vi forventer at demonstrere, at når ældre voksne i en længere periode engagerer sig i højindsatsopgaver (indlæring af fotografering), vil både deres hukommelse og deres hjernes moduleringskapacitet øges.

Randomiseringsprocedure og statistiske analyser:

Potentielle deltagere udfylder en indledende berettigelsesformular. Vi vil kontakte dem, der anses for kvalificerede, og vi vil følge op med en TICS kognitiv telefoninterviewscreening og give linket til et online demografisk tilmeldingsspørgeskema.

Vi vil invitere personer, der passerer disse skærme, til at deltage i en informationssession. Ved disse sessioner vil projekt-RA'er give samtykke til potentielle deltagere og få dem til at udfylde MR-screeningsformularen. Vi planlægger samtykkende deltagere til kognitiv testning og MR-scanninger (hvis relevant).

I løbet af den 3-ugers periode, der er afsat til kognitiv og MR-testning, vil vi fordele forsøgspersoner blandt de tre behandlingsarme ved hjælp af et centralt oprettet randomiseringsskema. Fordi baselinedata for alle potentielle deltagere vil være tilgængelige på randomiseringstidspunktet, vil vi bruge rerandomiseringsmetoden fra Morgan og Rubin (2012 Annals of Statistics 40:1263), som kan opnå forbedret kovariatbalance i denne indstilling. Vi vil generere en række randomiseringer og evaluere dem for balance på alder, uddannelse og køn, udpege balance i form af MANOVA F-statistikken, der sammenligner fordelingerne af kovariaterne på tværs af behandlingsgrupperne. Når vi har identificeret en randomisering, der opfylder dette kriterium, vil vi anvende den på de berettigede deltagere.

Foreløbige analyser. I indledende analyser vil vi opsummere kategoriske variable efter proportioner og kontinuerte variabler med midler og kvantiler. Vi vil tegne kontinuerlige variabler og vurdere dem for skævheder, transformere om nødvendigt (for eksempel ved logfiler eller kvadratrødder) for at gøre dem mere nær normalfordelte. Vi vil undersøge sammenhænge mellem variabler ved at undersøge spredningsplot og korrelationsmatricer. Vi udfører alle analyser i R (version 3.3.2 eller nyere) eller SAS (version 9.4 eller nyere).

Analyse af primære udfaldsvariabler. Det primære kognitive udfaldsendepunkt vil være en sammensat, skalar episodisk hukommelsesscore. Dette mål vil udvise betydelig variation mellem emner, idet forsøgspersoner, der giver høje scores ved baseline, sandsynligvis også giver høje scores ved opfølgning. For at tage højde for dette vil vi i primære analyser justere for baseline-niveauer ved analyse af kovarians - dvs. inkludere baseline-værdier sammen med behandlingsarm i en regressionsmodel for resultatet efter behandling. Alternativt (og tilsvarende) kan vi analysere udfaldsvariablen i en blandet model, evaluere en behandlingseffekt ved at estimere en tid-for-behandling interaktion, herunder før-behandling (baseline) og end-of-behandling (14-ugers) resultat . Som en sekundær analyse for yderligere at belyse omfanget og timingen af ​​behandlingseffekter, vil vi søge at skabe sparsommelige modeller af dette resultat som en funktion af tid, behandlingsarm, stratificeringsfaktorer (alder, køn, uddannelse) og potentielt andre faktorer målt ved baseline .

Det primære hjerneresultat vil være et vektormål for fMRI-aktivering i de fire hjerneregioner af interesse: mid-cingulate, precuneus, intraparietal suclus og inferior temporal gyrus. Denne foranstaltning vil sandsynligvis også udvise betydelig variation mellem emner. Vi vil igen analysere udfaldsvariablen i en blandet model, evaluere behandlingseffekten ved at estimere en tid-for-behandling interaktion, og udføre en sekundær analyse, hvor vi modellerer aktivering i de fire regioner som funktioner af tid, behandlingsarm, stratifikationsfaktorer ( alder, køn, uddannelse) og potentielt andre faktorer målt ved baseline.