Wpływ trudnego zaangażowania na funkcje poznawcze u osób starszych (engAGE)

Wszyscy starsi dorośli doświadczają pewnego stopnia upośledzenia funkcji poznawczych wraz z wiekiem, a około 32 procent dorosłych w wieku 85 lat i starszych cierpi na chorobę Alzheimera (AD). Stowarzyszenie Alzheimera szacuje, że opóźnienie wystąpienia objawów AD o zaledwie pięć lat zmniejszyłoby częstość występowania o 50 procent! Obecne badanie kliniczne opiera się na bogactwie prac obserwacyjnych i nowszych badaniach eksperymentalnych przeprowadzonych w laboratorium PI, które sugerują, że ważnym elementem utrzymania witalności poznawczej na całe życie jest trwałe zaangażowanie w czynności wymagające umysłowo. Niedawno wykazaliśmy, że osoby starsze, które zostały losowo przydzielone do nauki fotografii cyfrowej, pikowania lub obu tych czynności w szybkich, wymagających zajęciach przez 15 godzin tygodniowo przez trzy miesiące, wykazywały zwiększoną funkcję pamięci epizodycznej. -zarówno pod koniec okresu zaangażowania, jak i, co ważne, rok później (Park i in., 2014). Zaobserwowaną poprawę pamięci porównano z dwoma aktywnymi warunkami kontrolnymi, które miały niski poziom nowej nauki: grupą zaangażowaną społecznie, która dobrze się bawiła, ale nie angażowała się w aktywne uczenie się, oraz warunkiem placebo, w którym uczestnicy pracowali nad zadaniami poznawczymi o niskim wysiłku, które polegały na wykorzystanie dotychczasowej wiedzy. Stwierdziliśmy również podobne efekty ułatwień, gdy osoby starsze zostały przeszkolone w korzystaniu z wielu różnych aplikacji na iPadzie. Laboratorium ostatnio poinformowało, że starsi uczestnicy, którzy uczestniczyli w warunkach zaangażowania o dużym wysiłku, wykazywali wzrost wydajności neuronów, wykazując zmianę aktywności neuronów z wzorca sprzed interwencji charakterystycznego dla starszych osób do wzorca po interwencji typowego dla młodych dorosłych. Na podstawie tych ustaleń, które obejmowały stosunkowo niewielką liczbę osób, przeprowadzimy większe badanie kliniczne, aby ustalić, czy czynności wymagające umysłowo ułatwiają zapamiętywanie u osób dorosłych o prawidłowych funkcjach poznawczych poprzez zmiany w strukturze i funkcji neuronów. Proponujemy przeprowadzenie badania klinicznego, które (a) oceni skuteczność różnych rodzajów zaangażowania w poprawę funkcji poznawczych u osób starszych, (b) zbada prawdopodobieństwo, że zainwestowany wysiłek umysłowy jest mechanizmem leżącym u podstaw efektów zaangażowania, (c ) pokazują, czy angażowanie się w czynności, na które jest duży popyt, skutkuje wiarygodnymi zmianami w mózgu. Spodziewamy się wykazać, że gdy osoby starsze angażują się przez dłuższy czas w zadania wymagające dużego wysiłku (uczenie się fotografii), zarówno ich pamięć, jak i zdolność modulacji mózgu wzrosną.

Procedura randomizacji i analizy statystyczne:

Potencjalni uczestnicy wypełnią wstępny formularz kwalifikacyjny. Skontaktujemy się z tymi, którzy zostaną uznani za kwalifikujących się, a następnie wykonamy telefoniczną rozmowę kwalifikacyjną TICS i udostępnimy link do internetowego kwestionariusza rejestracji demograficznej.

Osoby, które przejdą przez te ekrany, zostaną zaproszone na sesję informacyjną. Podczas tych sesji RA projektu udzielą zgody potencjalnym uczestnikom i poproszą ich o wypełnienie formularza przesiewowego MRI. Umówimy uczestników, którzy wyrażą zgodę, na testy poznawcze i skany MRI (jeśli dotyczy).

Podczas 3-tygodniowego okresu przeznaczonego na testy poznawcze i MRI, przydzielimy pacjentów do trzech ramion leczenia, korzystając z centralnie utworzonego schematu randomizacji. Ponieważ dane wyjściowe dla wszystkich potencjalnych uczestników będą dostępne w momencie randomizacji, użyjemy metody ponownej randomizacji Morgana i Rubina (2012 Annals of Statistics 40:1263), która może osiągnąć lepszą równowagę współzmiennych w tym ustawieniu. Wygenerujemy serię randomizacji i ocenimy je pod kątem równowagi pod względem wieku, wykształcenia i płci, wyznaczając równowagę pod względem statystyki F MANOVA porównującej rozkłady współzmiennych w grupach terapeutycznych. Gdy zidentyfikujemy randomizację spełniającą to kryterium, zastosujemy ją do kwalifikujących się uczestników.

Analizy wstępne. We wstępnych analizach podsumujemy zmienne kategorialne za pomocą proporcji, a zmienne ciągłe za pomocą średnich i kwantyli. Wykreślimy zmienne ciągłe i ocenimy je pod kątem skośności, przekształcając w razie potrzeby (na przykład za pomocą logarytmów lub pierwiastków kwadratowych), aby uzyskać rozkład bardziej zbliżony do normalnego. Zbadamy relacje między zmiennymi, badając wykresy punktowe i macierze korelacji. Wszystkie analizy przeprowadzimy w R (wersja 3.3.2 lub nowsza) lub SAS (wersja 9.4 lub nowsza).

Analiza podstawowych zmiennych wyniku. Pierwszorzędowym punktem końcowym wyniku poznawczego będzie złożony, skalarny wynik pamięci epizodycznej. Ta miara będzie wykazywać znaczną zmienność międzyosobniczą, ponieważ osoby, które dają wysokie wyniki na początku badania, prawdopodobnie również uzyskają wysokie wyniki podczas obserwacji. Aby to uwzględnić, w analizach pierwotnych dostosujemy poziomy wyjściowe za pomocą analizy kowariancji – tj. uwzględniając wartości wyjściowe wraz z ramieniem leczenia w modelu regresji dla wyniku po leczeniu. Alternatywnie (i równoważnie) możemy przeanalizować zmienną wynikową w modelu mieszanym, oceniając efekt leczenia poprzez oszacowanie interakcji czasu do leczenia, w tym wyniku przed leczeniem (linia bazowa) i końca leczenia (14 tygodni) . Jako drugorzędną analizę mającą na celu dalsze wyjaśnienie wielkości i czasu wystąpienia efektów leczenia, będziemy dążyć do stworzenia oszczędnych modeli tego wyniku w funkcji czasu, ramienia leczenia, czynników stratyfikacyjnych (wiek, płeć, wykształcenie) i potencjalnie innych czynników mierzonych na początku badania .

Podstawowym wynikiem dla mózgu będzie miara wektorowa aktywacji fMRI w czterech obszarach mózgu będących przedmiotem zainteresowania: środkowym zakręcie obręczy, przedklinku, bruździe śródciemieniowej i dolnym zakręcie skroniowym. Ten środek prawdopodobnie będzie również wykazywać znaczną zmienność międzyosobniczą. Ponownie przeanalizujemy zmienną wynikową w modelu mieszanym, oceniając efekt leczenia poprzez oszacowanie interakcji czas po leczeniu, i przeprowadzimy analizę wtórną, w której modelujemy aktywację w czterech regionach jako funkcje czasu, ramienia leczenia, czynników stratyfikacji ( wiek, płeć, wykształcenie) i potencjalnie inne czynniki mierzone na początku badania.