Auswirkungen von herausforderndem Engagement auf die Kognition bei älteren Erwachsenen (engAGE)

Alle älteren Erwachsenen erfahren mit zunehmendem Alter ein gewisses Maß an kognitiver Beeinträchtigung, und ungefähr 32 Prozent der Erwachsenen ab 85 Jahren leiden an der Alzheimer-Krankheit (AD). Die Alzheimer's Association schätzt, dass eine Verzögerung des Auftretens von AD-Symptomen um nur fünf Jahre die Inzidenzrate um 50 Prozent reduzieren würde! Die vorliegende klinische Studie baut auf einer Fülle von Beobachtungsarbeiten und neueren experimentellen Forschungen auf, die im Labor des PI durchgeführt wurden, was darauf hindeutet, dass ein wichtiges Element zur Aufrechterhaltung der kognitiven Vitalität für das Leben die anhaltende Beteiligung an geistig herausfordernden Aktivitäten ist. In einer US-Stichprobe kognitiv normaler Erwachsener haben wir kürzlich gezeigt, dass ältere Erwachsene, die nach dem Zufallsprinzip Digitalfotografie, Quilten oder beides in schnelllebigen, anspruchsvollen Klassen für 15 Stunden pro Woche für drei Monate lernen sollten, eine verbesserte episodische Gedächtnisfunktion zeigten -sowohl am Ende der Verlobungszeit als auch, was wichtig ist, ein Jahr später (Park et al., 2014). Die beobachteten Gedächtnisverbesserungen standen im Vergleich zu zwei aktiven Kontrollbedingungen, die wenig Neues lernten: eine Gruppe mit sozialem Engagement, die Spaß hatte, aber nicht aktiv lernte, und eine Placebo-Bedingung, bei der die Teilnehmer an kognitiven Aufgaben mit geringem Aufwand arbeiteten, auf die sie sich stützten Nutzung von Vorkenntnissen. Wir fanden auch ähnliche Erleichterungseffekte, als ältere Erwachsene darin geschult wurden, viele verschiedene Anwendungen auf einem iPad zu verwenden. Das Labor berichtete kürzlich, dass ältere Teilnehmer, die an Bedingungen mit hoher Anstrengung teilnahmen, eine Steigerung der neuronalen Effizienz zeigten, wobei sich die neuronale Aktivität von einem für ältere Erwachsene charakteristischen Muster vor der Intervention zu einem für junge Erwachsene typischen Muster nach der Intervention zeigte. Basierend auf diesen Ergebnissen, die eine relativ kleine Anzahl von Probanden umfassten, werden wir eine größere klinische Studie durchführen, um festzustellen, ob geistig herausfordernde Aktivitäten das Gedächtnis bei kognitiv normalen Erwachsenen durch Veränderungen der neuralen Struktur und Funktion fördern. Wir schlagen vor, eine klinische Studie durchzuführen, die (a) die Wirksamkeit verschiedener Arten des Engagements bei der Verbesserung der kognitiven Funktion bei älteren Erwachsenen bewertet, (b) die Wahrscheinlichkeit untersucht, dass die investierte mentale Anstrengung der zugrunde liegende Mechanismus ist, der die Auswirkungen des Engagements erklärt, (c ) zeigen, ob die Teilnahme an Aktivitäten mit hoher Nachfrage zu zuverlässigen Gehirnveränderungen führt. Wir erwarten zu demonstrieren, dass, wenn sich ältere Erwachsene über einen längeren Zeitraum mit anstrengenden Aufgaben beschäftigen (Fotografieren lernen), sowohl ihr Gedächtnis als auch die Modulationsfähigkeit ihres Gehirns zunehmen werden.

Randomisierungsverfahren und statistische Analysen:

Potenzielle Teilnehmer füllen ein erstes Teilnahmeberechtigungsformular aus. Wir werden diejenigen kontaktieren, die als geeignet erachtet werden, und wir werden ein kognitives TICS-Telefoninterview-Screening durchführen und den Link zu einem Online-Fragebogen zur demografischen Einschreibung bereitstellen.

Wir werden Probanden, die diese Bildschirme bestehen, zu einer Informationssitzung einladen. Bei diesen Sitzungen stimmen Projekt-RAs potenziellen Teilnehmern zu und lassen sie das MRT-Screening-Formular ausfüllen. Wir werden die zustimmenden Teilnehmer für kognitive Tests und MRT-Scans (falls zutreffend) einplanen.

Während des 3-wöchigen Zeitraums, der für kognitive und MRT-Tests vorgesehen ist, werden wir die Probanden anhand eines zentral erstellten Randomisierungsschemas den drei Behandlungsarmen zuordnen. Da Basisdaten für alle potenziellen Teilnehmer zum Zeitpunkt der Randomisierung verfügbar sein werden, verwenden wir die Rerandomisierungsmethode von Morgan und Rubin (2012 Annals of Statistics 40:1263), die in dieser Umgebung ein verbessertes Kovariatengleichgewicht erreichen kann. Wir werden eine Reihe von Randomisierungen generieren und sie auf Ausgewogenheit in Bezug auf Alter, Bildung und Geschlecht auswerten, wobei wir die Ausgewogenheit in Bezug auf die MANOVA F-Statistik bezeichnen, indem wir die Verteilungen der Kovariaten über die Behandlungsgruppen hinweg vergleichen. Sobald wir eine Randomisierung identifiziert haben, die dieses Kriterium erfüllt, wenden wir sie auf die berechtigten Teilnehmer an.

Vorläufige Analysen. In ersten Analysen fassen wir kategoriale Variablen nach Anteilen und stetige Variablen nach Mittelwerten und Quantilen zusammen. Wir werden stetige Variablen grafisch darstellen und sie auf Schiefe bewerten, wobei wir sie gegebenenfalls transformieren (z. B. durch Logarithmen oder Quadratwurzeln), um sie annähernd normalverteilt zu machen. Wir werden Beziehungen zwischen Variablen untersuchen, indem wir Streudiagramme und Korrelationsmatrizen untersuchen. Wir führen alle Analysen in R (Version 3.3.2 oder höher) oder SAS (Version 9.4 oder höher).

Analyse der primären Ergebnisvariablen. Der primäre Endpunkt des kognitiven Ergebnisses wird ein zusammengesetzter, skalarer episodischer Gedächtniswert sein. Dieses Maß weist eine beträchtliche Variabilität zwischen den Probanden auf, da Probanden, die bei der Grundlinie hohe Punktzahlen erzielen, wahrscheinlich auch bei der Nachuntersuchung hohe Punktzahlen erzielen. Um dies zu berücksichtigen, werden wir in Primäranalysen die Ausgangswerte durch Analyse der Kovarianz anpassen – d. h. die Ausgangswerte zusammen mit dem Behandlungsarm in ein Regressionsmodell für das Ergebnis nach der Behandlung aufnehmen. Alternativ (und gleichwertig) können wir die Ergebnisvariable in einem gemischten Modell analysieren und einen Behandlungseffekt bewerten, indem wir eine Wechselwirkung zwischen Zeit und Behandlung schätzen, einschließlich des Ergebnisses vor der Behandlung (Baseline) und am Ende der Behandlung (14 Wochen). . Als Sekundäranalyse zur weiteren Aufklärung des Ausmaßes und des Zeitpunkts der Behandlungseffekte werden wir versuchen, sparsame Modelle dieses Ergebnisses als Funktion der Zeit, des Behandlungsarms, der Stratifizierungsfaktoren (Alter, Geschlecht, Bildung) und möglicherweise anderer Faktoren zu erstellen, die zu Studienbeginn gemessen wurden .

Das primäre Gehirnergebnis wird ein Vektormaß der fMRI-Aktivierung in den vier interessierenden Gehirnregionen sein: mittleres Cingulum, Precuneus, intraparietaler Suclus und unterer temporaler Gyrus. Dieses Maß weist wahrscheinlich auch eine erhebliche Variabilität zwischen den Subjekten auf. Wir werden die Ergebnisvariable erneut in einem gemischten Modell analysieren, den Behandlungseffekt bewerten, indem wir eine Interaktion von Zeit zu Behandlung schätzen, und eine Sekundäranalyse durchführen, in der wir die Aktivierung in den vier Regionen als Funktionen von Zeit, Behandlungsarm, Stratifizierungsfaktoren modellieren ( Alter, Geschlecht, Bildung) und möglicherweise andere zu Studienbeginn gemessene Faktoren.