Fase II-forsøk med kombinasjon av anti-PD-1 og Aldesleukin for metastatisk melanom og nyrecellekarsinom

Bakgrunn:

Høydose interleukin-2 ble godkjent av FDA for behandling av metastatisk melanom og nyrecellekarsinom, med en total responsrate på 15-16 %. Fullstendig regresjon av sykdom ble sett hos 6-7 % av deltakerne med mange langsiktige varige responser. Regimet har ikke blitt brukt i stor utstrekning på grunn av kompleksiteten i behandlingen og utviklingen av alternative effektive terapier, slik som monoklonale antistoffer rettet mot immunkontrollpunkter (ipilimumab, pembrolizumab, nivolumab) eller småmolekylære hemmere.

Pembrolizumab ble godkjent av FDA for behandling av metastatisk melanom basert på en serie studier som viser objektive responsrater fra 21-34 %. Det er fortsatt en betydelig populasjon av deltakere med sykdom som aldri responderte på behandling, i tillegg til deltakere med kort responstid før tilbakefall.

Det har vært begrenset klinisk undersøkelse av kombinasjonen av interleukin-2 og pembrolizumab. Hypotesen som undersøkes er at uspesifikk aktivering av immunsystemet med både positiv stimulering (aldesleukin) og frigjøring av negativ regulering (pembrolizumab) kan ha meningsfull klinisk effekt for deltakere med begrensede terapeutiske muligheter.

Mål:

Hoved:

For å bestemme den objektive responsraten som bestemt av RECIST 1.1-kriterier for kombinert aldesleukin og pembrolizumab hos deltakere med avansert melanom som er refraktært mot anti-PD-1-terapi og behandlingsrefraktært metastatisk nyrecellekarsinom

Sekundær:

For å bestemme progresjonsfri overlevelse med det kombinerte regimet

For å bestemme toksisitetsprofilen til dette behandlingsregimet

For å bestemme den objektive responsraten som bestemt av RECIST 1.1-kriterier for kombinert aldesleukin og pembrolizumab hos deltakere med behandling-na(SqrRoot) og avansert melanom

Utforskende:

For å evaluere kliniske og laboratoriemessige korrelater av respons

For å utføre immunologiske korrelative studier av perifert blod, tumor og/eller tumorinfiltrerende lymfocytter inkludert, men ikke begrenset til, fenotype- og funksjonsanalyse av langsgående prøver

Kvalifisering:

Deltakere må være/ha:

Alder >= 18 år.

ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1.

Forventet overlevelse på mer enn 6 måneder.

Histologisk eller cytologisk bekreftet melanom eller nyrecellekreft, som følger:

Kohort 1: Metastatisk melanom eller avansert lokoregionalt melanom som ikke er mottakelig for kurativ kirurgisk reseksjon og motstandsdyktig mot anti-PD-1-terapi.

Kohort 2: Metastatisk nyrecellekarsinom (klarcellet histologi) resistent mot minst én linje med PD1/PDL1-basert behandling.

Kohort 3: Metastatisk eller avansert lokoregionalt melanom som ikke er mottakelig for kurativ kirurgisk reseksjon etter(SqrRoot) ve til anti-PD-1-terapi.

Ingen allergier eller overfølsomhet for høydose aldesleukin eller pembrolizumab administrering.

Ingen samtidige store medisinske sykdommer eller noen form for immunsvikt.

Ingen historie med grad 3/4 immunrelaterte bivirkninger som påvirker store organsystemer assosiert med administrering av enkeltmiddel pembrolizumab eller nivolumab.

Design:

Studiebehandling vil bli gitt i to kurs. Et kurs skal bestå av to behandlingssykluser (hver 21. dag). Sykluser i kurs 1 skal bestå av pembrolizumab (200 mg IV) infusjon om morgenen dag 1 med aldesleukin (IL-2) administrering (600 000 IE/kg intravenøs bolus hver åttende time) for å begynne senere samme dag. IL-2 vil bli administrert til toleranse eller til maksimalt 10 doser.

En andre behandlingssyklus vil begynne i uke 4 (dag 22-28).

Omtrent to måneder fra begynnelsen av terapien vil deltakerne bli evaluert for respons inkludert fysisk undersøkelse, klinisk laboratorietesting og tverrsnittsavbildning.

Deltakere som ikke viser progressiv sykdom, vil få en ny kur med pembrolizumab alene, hvis det er klinisk hensiktsmessig.

Deltakere med stabil sykdom vil bli overvåket frem til sykdomsprogresjon (hver 3. måned x 3) opptil ett år.

Deltakere med objektiv respons vil bli overvåket frem til sykdomsprogresjon (hver 3. måned x 3, hver 6. måned x 8) opptil fem år.