Ensaio de Fase II da Combinação de Anti-PD-1 e Aldesleucina para Melanoma Metastático e Carcinoma de Células Renais

Fundo:

Alta dose de interleucina-2 foi aprovada pelo FDA para o tratamento de melanoma metastático e carcinoma de células renais, com taxas de resposta geral de 15-16%. A regressão completa da doença foi observada em 6-7% dos participantes com muitas respostas duráveis ​​a longo prazo. O regime não foi amplamente adotado devido às complexidades no manejo e ao desenvolvimento de terapias alternativas eficazes, como anticorpos monoclonais direcionados aos pontos de controle imunológico (ipilimumabe, pembrolizumabe, nivolumabe) ou inibidores de moléculas pequenas.

O pembrolizumabe foi aprovado pelo FDA para o tratamento de melanoma metastático com base em uma série de estudos que demonstraram taxas de resposta objetiva de 21 a 34%. Resta uma população considerável de participantes com doença que nunca respondeu ao tratamento, além de participantes com curta duração de resposta antes da recorrência.

Houve investigação clínica limitada da combinação de interleucina-2 e pembrolizumab. A hipótese sob investigação é que a ativação não específica do sistema imunológico com estimulação positiva (aldesleucina) e liberação de regulação negativa (pembrolizumabe) pode ter impacto clínico significativo para participantes com opções terapêuticas limitadas.

Objetivos.

Primário:

Determinar a taxa de resposta objetiva conforme determinado pelos critérios RECIST 1.1 para aldesleucina e pembrolizumabe combinados em participantes com melanoma avançado refratário à terapia anti-PD-1 e carcinoma de células renais metastático refratário ao tratamento

Secundário:

Para determinar a sobrevida livre de progressão com o regime combinado

Para determinar o perfil de toxicidade deste regime de tratamento

Determinar a taxa de resposta objetiva conforme determinado pelos critérios RECIST 1.1 para aldesleucina e pembrolizumabe combinados em participantes com melanoma avançado sem tratamento (SqrRoot)

Exploratório:

Avaliar correlatos clínicos e laboratoriais de resposta

Para realizar estudos correlativos imunológicos de sangue periférico, tumor e/ou linfócitos infiltrados no tumor, incluindo, entre outros, fenótipo e análise funcional de amostras longitudinais

Elegibilidade:

Os participantes devem ser/ter:

Idade >= 18 anos.

Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.

Expectativa de sobrevida superior a 6 meses.

Melanoma ou câncer de células renais confirmado histologicamente ou citologicamente, como segue:

Coorte 1: Melanoma metastático ou melanoma locorregional avançado não passível de ressecção cirúrgica curativa e refratário à terapia anti-PD-1.

Coorte 2: Carcinoma metastático de células renais (histologia de células claras) refratário a pelo menos uma linha de terapia baseada em PD1/PDL1.

Coorte 3: melanoma locorregional metastático ou avançado não passível de ressecção cirúrgica curativa na(SqrRoot) ve para terapia anti-PD-1.

Sem alergias ou hipersensibilidade à administração de altas doses de aldesleucina ou pembrolizumabe.

Sem doenças médicas graves concomitantes ou qualquer forma de imunodeficiência.

Sem história de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico de Grau 3/4 afetando os principais sistemas de órgãos associados à administração de agente único pembrolizumabe ou nivolumabe.

Projeto:

O tratamento do estudo será dado em dois cursos. Um curso deve consistir em dois ciclos (cada 21 dias) de tratamento. Os ciclos no Curso 1 devem consistir em infusão de pembrolizumabe (200 mg IV) na manhã do Dia 1 com administração de aldesleucina (IL-2) (600.000 UI/kg em bolus intravenoso a cada oito horas) para começar mais tarde naquele dia. A IL-2 será administrada até a tolerância ou até um máximo de 10 doses.

Um segundo ciclo de tratamento começará durante a semana 4 (dia 22-28).

Aproximadamente dois meses a partir do início da terapia, os participantes serão avaliados quanto à resposta, incluindo exame físico, testes laboratoriais clínicos e imagens transversais.

Os participantes que não demonstrarem doença progressiva receberão um segundo curso de pembrolizumabe sozinho, se clinicamente apropriado.

Os participantes com doença estável serão monitorados até a progressão da doença (a cada 3 meses x 3) até um ano.

Os participantes com uma resposta objetiva serão monitorados até a progressão da doença (a cada 3 meses x 3, a cada 6 meses x 8) até cinco anos.