Fase II-onderzoek naar combinatie van anti-PD-1 en aldesleukine voor gemetastaseerd melanoom en niercelcarcinoom

Achtergrond:

Hooggedoseerde interleukine-2 werd door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van gemetastaseerd melanoom en niercelcarcinoom, met algemene responspercentages van 15-16%. Volledige regressie van de ziekte werd waargenomen bij 6-7% van de deelnemers met veel duurzame reacties op de lange termijn. Het regime is niet algemeen aanvaard vanwege de complexiteit van het beheer en de ontwikkeling van alternatieve effectieve therapieën, zoals monoklonale antilichamen die zich richten op immuuncontrolepunten (ipilimumab, pembrolizumab, nivolumab) of remmers van kleine moleculen.

Pembrolizumab werd door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van gemetastaseerd melanoom op basis van een reeks onderzoeken die objectieve responspercentages van 21-34% aantoonden. Er blijft een aanzienlijke populatie van deelnemers met een ziekte die nooit op de behandeling heeft gereageerd, naast deelnemers met een korte responsduur voorafgaand aan een recidief.

Er is beperkt klinisch onderzoek gedaan naar de combinatie van interleukine-2 en pembrolizumab. De hypothese die wordt onderzocht, is dat niet-specifieke activering van het immuunsysteem met zowel positieve stimulatie (aldesleukin) als afgifte van negatieve regulatie (pembrolizumab) een zinvolle klinische impact kan hebben voor deelnemers met beperkte therapeutische opties.

Doelstellingen:

Primair:

Om het objectieve responspercentage te bepalen zoals bepaald door RECIST 1.1-criteria op de combinatie van aldesleukin en pembrolizumab bij deelnemers met gevorderd melanoom dat refractair is voor anti-PD-1-therapie en behandelingsrefractair gemetastaseerd niercelcarcinoom

Ondergeschikt:

Voor het bepalen van de progressievrije overleving met het gecombineerde regime

Om het toxiciteitsprofiel van dit behandelingsregime te bepalen

Om het objectieve responspercentage te bepalen, zoals bepaald aan de hand van de RECIST 1.1-criteria, op de combinatie van aldesleukin en pembrolizumab bij deelnemers met niet-behandeld (SqrRoot) of gevorderd melanoom

verkennend:

Om klinische en laboratoriumcorrelaten van respons te evalueren

Om immunologische correlatieve onderzoeken uit te voeren van perifeer bloed, tumor en/of tumor-infiltrerende lymfocyten, inclusief maar niet beperkt tot fenotype- en functionele analyse van longitudinale monsters

Geschiktheid:

Deelnemers moeten zijn/hebben:

Leeftijd >= 18 jaar.

ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.

Verwachte overleving van meer dan 6 maanden.

Histologisch of cytologisch bevestigd melanoom of niercelkanker, als volgt:

Cohort 1: gemetastaseerd melanoom of gevorderd locoregionaal melanoom dat niet vatbaar is voor curatieve chirurgische resectie en refractair is voor anti-PD-1-therapie.

Cohort 2: gemetastaseerd niercelcarcinoom (clear cell histologie) refractair voor ten minste één lijn van op PD1/PDL1 gebaseerde therapie.

Cohort 3: gemetastaseerd of gevorderd locoregionaal melanoom dat niet vatbaar is voor curatieve chirurgische resectie na (SqrRoot) of anti-PD-1-therapie.

Geen allergieën of overgevoeligheid voor toediening van hoge doses aldesleukine of pembrolizumab.

Geen gelijktijdige ernstige medische ziekten of enige vorm van immunodeficiëntie.

Geen voorgeschiedenis van graad 3/4 immuungerelateerde bijwerkingen die belangrijke orgaansystemen aantasten geassocieerd met de toediening van monotherapie pembrolizumab of nivolumab.

Ontwerp:

De studiebehandeling wordt gegeven in twee kuren. Een kuur bestaat uit twee behandelcycli (elke 21 dagen). Cycli in kuur 1 bestaan ​​uit pembrolizumab (200 mg IV) infusie op de ochtend van dag 1 met toediening van aldesleukine (IL-2) (600.000 IE/kg intraveneuze bolus om de acht uur) om later op de dag te beginnen. IL-2 zal worden toegediend tot tolerantie of tot een maximum van 10 doses.

Een tweede behandelingscyclus begint in week 4 (dag 22-28).

Ongeveer twee maanden na het begin van de therapie worden de deelnemers geëvalueerd op respons, waaronder lichamelijk onderzoek, klinische laboratoriumtests en beeldvorming in dwarsdoorsnede.

Deelnemers die geen progressieve ziekte vertonen, krijgen een tweede kuur pembrolizumab alleen, indien klinisch aangewezen.

Deelnemers met een stabiele ziekte worden gevolgd tot progressie van de ziekte (elke 3 maanden x 3) tot een jaar.

Deelnemers met een objectieve respons zullen worden gevolgd tot ziekteprogressie (elke 3 maanden x 3, elke 6 maanden x 8) tot vijf jaar.