Phase-II-Studie zur Kombination von Anti-PD-1 und Aldesleukin bei metastasierendem Melanom und Nierenzellkarzinom

Hintergrund:

Hochdosiertes Interleukin-2 wurde von der FDA für die Behandlung von metastasierendem Melanom und Nierenzellkarzinom mit Gesamtansprechraten von 15-16 % zugelassen. Eine vollständige Regression der Krankheit wurde bei 6-7 % der Teilnehmer beobachtet, mit vielen langanhaltenden Reaktionen. Das Regime wurde aufgrund der Komplexität des Managements und der Entwicklung alternativer wirksamer Therapien, wie z. B. monoklonale Antikörper gegen Immun-Checkpoints (Ipilimumab, Pembrolizumab, Nivolumab) oder niedermolekulare Inhibitoren, nicht weit verbreitet.

Pembrolizumab wurde von der FDA für die Behandlung des metastasierten Melanoms zugelassen, basierend auf einer Reihe von Studien, die objektive Ansprechraten von 21-34 % zeigen. Es verbleibt eine beträchtliche Population von Teilnehmern mit Erkrankungen, die nie auf die Behandlung ansprachen, zusätzlich zu Teilnehmern mit kurzer Ansprechdauer vor einem Rezidiv.

Die Kombination von Interleukin-2 und Pembrolizumab wurde nur begrenzt klinisch untersucht. Die zu untersuchende Hypothese ist, dass eine unspezifische Aktivierung des Immunsystems sowohl mit positiver Stimulation (Aldesleukin) als auch mit Freisetzung negativer Regulation (Pembrolizumab) für Teilnehmer mit begrenzten therapeutischen Möglichkeiten eine bedeutende klinische Wirkung haben könnte.

Ziele:

Primär:

Bestimmung der objektiven Ansprechrate gemäß den RECIST-1.1-Kriterien auf die Kombination von Aldesleukin und Pembrolizumab bei Teilnehmern mit fortgeschrittenem Melanom, das gegenüber einer Anti-PD-1-Therapie und einem behandlungsrefraktären metastasierten Nierenzellkarzinom refraktär ist

Sekundär:

Bestimmung des progressionsfreien Überlebens mit dem kombinierten Regime

Bestimmung des Toxizitätsprofils dieses Behandlungsschemas

Bestimmung der objektiven Ansprechrate gemäß RECIST 1.1-Kriterien auf die Kombination von Aldesleukin und Pembrolizumab bei Teilnehmern mit behandlungsnaivem (SqrRoot) fortgeschrittenem Melanom

Erkundung:

Zur Bewertung klinischer und Laborkorrelate des Ansprechens

Zur Durchführung immunologischer korrelativer Studien an peripherem Blut, Tumor und/oder tumorinfiltrierenden Lymphozyten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Phänotyp- und Funktionsanalysen von Längsschnittproben

Teilnahmeberechtigung:

Die Teilnehmer müssen sein/haben:

Alter >= 18 Jahre.

ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.

Erwartete Überlebenszeit von mehr als 6 Monaten.

Histologisch oder zytologisch bestätigtes Melanom oder Nierenzellkrebs wie folgt:

Kohorte 1: Metastasiertes Melanom oder fortgeschrittenes lokoregionäres Melanom, das einer kurativen chirurgischen Resektion nicht zugänglich ist und gegenüber einer Anti-PD-1-Therapie refraktär ist.

Kohorte 2: Metastasiertes Nierenzellkarzinom (Klarzellhistologie), das gegenüber mindestens einer PD1/PDL1-basierten Therapie refraktär ist.

Kohorte 3: Metastasiertes oder fortgeschrittenes lokoregionäres Melanom, das einer kurativen chirurgischen Resektion nicht zugänglich ist, na(SqrRoot) ve zu einer Anti-PD-1-Therapie.

Keine Allergien oder Überempfindlichkeit gegen hochdosierte Verabreichung von Aldesleukin oder Pembrolizumab.

Keine gleichzeitigen schweren medizinischen Erkrankungen oder irgendeine Form von Immunschwäche.

Keine immunvermittelten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3/4 in der Anamnese, die wichtige Organsysteme betrafen, die mit der Verabreichung von Pembrolizumab oder Nivolumab als Einzelwirkstoff in Verbindung gebracht wurden.

Design:

Die Studienbehandlung wird in zwei Kursen durchgeführt. Eine Kur besteht aus zwei Behandlungszyklen (jeweils 21 Tage). Die Zyklen in Kurs 1 bestehen aus einer Infusion von Pembrolizumab (200 mg i.v.) am Morgen von Tag 1 mit einer Verabreichung von Aldesleukin (IL-2) (600.000 IE/kg intravenöser Bolus alle acht Stunden), die später an diesem Tag beginnen soll. IL-2 wird bis zur Toleranz oder bis zu maximal 10 Dosen verabreicht.

Ein zweiter Behandlungszyklus beginnt in Woche 4 (Tag 22-28).

Ungefähr zwei Monate nach Beginn der Therapie werden die Teilnehmer auf ihr Ansprechen untersucht, einschließlich körperlicher Untersuchung, klinischer Labortests und Querschnittsbildgebung.

Teilnehmer, die keine fortschreitende Erkrankung zeigen, erhalten, falls klinisch angemessen, eine zweite Behandlung mit Pembrolizumab allein.

Teilnehmer mit stabiler Erkrankung werden bis zum Fortschreiten der Erkrankung (alle 3 Monate x 3) bis zu einem Jahr überwacht.

Teilnehmer mit einem objektiven Ansprechen werden bis zum Fortschreiten der Krankheit (alle 3 Monate x 3, alle 6 Monate x 8) bis zu fünf Jahre lang überwacht.