Badanie fazy II kombinacji anty-PD-1 i aldesleukiny w leczeniu przerzutowego czerniaka i raka nerkowokomórkowego

Tło:

Wysokie dawki interleukiny-2 zostały zatwierdzone przez FDA do leczenia przerzutowego czerniaka i raka nerkowokomórkowego, z całkowitym odsetkiem odpowiedzi na poziomie 15-16%. Całkowitą regresję choroby zaobserwowano u 6-7% uczestników z wieloma długotrwałymi trwałymi odpowiedziami. Schemat nie został powszechnie przyjęty ze względu na złożoność zarządzania i rozwój alternatywnych skutecznych terapii, takich jak przeciwciała monoklonalne ukierunkowane na immunologiczne punkty kontrolne (ipilimumab, pembrolizumab, niwolumab) lub inhibitory drobnocząsteczkowe.

Pembrolizumab został zatwierdzony przez FDA do leczenia czerniaka z przerzutami na podstawie serii badań wykazujących odsetek obiektywnych odpowiedzi od 21 do 34%. Pozostaje znaczna populacja uczestników z chorobą, którzy nigdy nie reagowali na leczenie, oprócz uczestników z krótkim czasem odpowiedzi przed nawrotem.

Przeprowadzono ograniczone badania kliniczne skojarzenia interleukiny-2 i pembrolizumabu. Badana hipoteza jest taka, że ​​niespecyficzna aktywacja układu odpornościowego za pomocą zarówno pozytywnej stymulacji (aldesleukina), jak i uwolnienia negatywnej regulacji (pembrolizumab) może mieć znaczący wpływ kliniczny dla uczestników z ograniczonymi możliwościami terapeutycznymi.

Cele:

Podstawowy:

Określenie odsetka obiektywnych odpowiedzi określonych na podstawie kryteriów RECIST 1.1 na połączenie aldesleukiny i pembrolizumabu u uczestników z zaawansowanym czerniakiem opornym na terapię anty-PD-1 i opornym na leczenie przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym

Wtórny:

Aby określić czas przeżycia bez progresji choroby w schemacie złożonym

Aby określić profil toksyczności tego schematu leczenia

Określenie odsetka obiektywnych odpowiedzi, zgodnie z kryteriami RECIST 1.1, na połączenie aldesleukiny i pembrolizumabu u uczestników z zaawansowanym czerniakiem na podstawie leczenia (SqrRoot) ve

Badawczy:

Ocena klinicznych i laboratoryjnych korelatów odpowiedzi

Wykonywanie korelacyjnych badań immunologicznych krwi obwodowej, guza i/lub limfocytów naciekających guz, w tym między innymi fenotyp i analiza funkcjonalna próbek podłużnych

Kwalifikowalność:

Uczestnicy muszą być/posiadać:

Wiek >= 18 lat.

Stan wydajności ECOG 0 lub 1.

Oczekiwane przeżycie powyżej 6 miesięcy.

Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie czerniak lub rak nerki, jak następuje:

Kohorta 1: Czerniak z przerzutami lub zaawansowany czerniak lokoregionalny niepodatny na radykalną resekcję chirurgiczną i oporny na terapię anty-PD-1.

Kohorta 2: Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (histologia jasnokomórkowa) oporny na co najmniej jedną linię terapii opartej na PD1/PDL1.

Kohorta 3: Czerniak lokoregionalny z przerzutami lub zaawansowany, niekwalifikujący się do resekcji chirurgicznej z wyleczeniem na (SqrRoot) ve na terapię anty-PD-1.

Brak alergii lub nadwrażliwości na podanie dużych dawek aldesleukiny lub pembrolizumabu.

Brak współistniejących poważnych chorób lub jakiejkolwiek formy niedoboru odporności.

Brak historii zdarzeń niepożądanych pochodzenia immunologicznego stopnia 3./4., wpływających na główne układy narządów, związanych z podawaniem pembrolizumabu lub niwolumabu w monoterapii.

Projekt:

Leczenie w ramach badania zostanie przeprowadzone w dwóch kursach. Kurs obejmuje dwa cykle (każdy po 21 dni) leczenia. Cykle w Kursie 1 będą składać się z wlewu pembrolizumabu (200 mg dożylnie) rano dnia 1 z podaniem aldesleukiny (IL-2) (600 000 j.m./kg w bolusie dożylnym co osiem godzin), aby rozpocząć później tego dnia. IL-2 będzie podawana do tolerancji lub maksymalnie do 10 dawek.

Drugi cykl leczenia rozpocznie się w 4. tygodniu (dzień 22-28).

Około dwóch miesięcy od rozpoczęcia terapii uczestnicy zostaną poddani ocenie pod kątem odpowiedzi, w tym badaniu fizykalnemu, klinicznym testom laboratoryjnym i obrazowaniu przekrojowemu.

Uczestnicy, u których nie wystąpi progresja choroby, otrzymają drugi kurs samego pembrolizumabu, jeśli będzie to klinicznie uzasadnione.

Uczestnicy ze stabilną chorobą będą monitorowani do czasu progresji choroby (co 3 miesiące x 3) do jednego roku.

Uczestnicy z obiektywną odpowiedzią będą monitorowani do czasu progresji choroby (co 3 miesiące x 3, co 6 miesięcy x 8) do pięciu lat.