Utforsking av de dynamiske endringene og mekanismene for immunmikro -miljøet i avansert kolorektal kreft behandlet med IBI363 kombinasjonsbehandling

Utforsking av de dynamiske endringene og mekanismene til immunmikro -miljøet i avansert kolorektal kreft behandlet med IBI363 Combination Therapy Study Protocol Versjon nr.: 1.0.0 Versjonsdato: 2. desember 2024 I. Studie bakgrunnens kolorektal kreft (CRC) rangerer som den femte vanligste ondartede svulsten i den kinesiske befolkningen. I nåværende klinisk praksis er standard første- og andrelinjebehandling for metastatisk mikrosatellitt-stabilt (MSS)/dyktig feilpasningsreparasjon (PMMR) CRC basert på cellegiftregimer med flere medikamenter kombinert med målrettede terapier. Disse regimene inkluderer fluoropyrimidinbasert cellegift (5-fluorouracil [5-FU], leucovorin eller capecitabin) i kombinasjon med oksaliplatin eller irinotecan, med eller uten målrettede monoklonale antistoffer. Etter sykdomsutvikling etter andre linjebehandling inkluderer de godkjente behandlingsalternativene i Kina Regorafenib, Fruquintinib og TAS-102; Imidlertid forblir deres kliniske fordeler utilfredsstillende, med objektive responsrater (ORR) på 1-4%, progresjonsfri overlevelse (PFS) på 2-3 måneder, og total overlevelse (OS) på 6-9 måneder i henhold til de respektive medikamentetikettene. Immunoterapi er foreløpig godkjent bare for metastatisk CRC med mikrosatellittinstabilitetshøy (MSI-H) eller mangelfull mismatch-reparasjon (DMMR) -status. Oppsummert er behandlingseffekten for avansert CRC fortsatt begrenset, og fremhever det presserende behovet for nye medisiner og terapeutiske strategier for å forbedre pasientresultatene.

IBI363 er et rekombinant bispesifikt molekyl bestående av et anti-programmert dødsreseptor 1 (PD-1) antistoff smeltet sammen med interleukin-2 (IL-2), administrert som en injiserbar formulering. Den blokkerer PD-1/PD-L1-banen mens du aktiverer IL-2-signalveien, og reverserer dermed T-celleutmattelse og fremmer T/NK-celleaktivering. Fra 31. juli 2023 ble totalt 169 deltakere registrert i CIBI363A102 -studien, inkludert 22 deltakere i del A (akselerert titrering og boinfase) og 147 i del B (doseutvidelsesfase). Når det gjelder effektivitet, var 21 deltakere i dose-opptrappingsfasen evaluerbare for effekt, med tre deltakere i 100-300 μg/kg QW dosegruppe som oppnådde en beste tumorrespons av delvis respons (PR). I doseutvidelsesfasen var 76 deltakere evaluerbare for effekt, med seks deltakere i 100-1000 μg/kg QW dosegruppe som oppnådde PR.

Det er godt etablert at immunforsvaret kan eliminere tumorceller gjennom kreftimmunitetssyklusen. Imidlertid opprettholdes denne prosessen ikke, ettersom svulster gradvis kan forme tumorimmunmikro -miljøet (tid) til en immunsuppressiv tilstand for å motvirke vertsimmunitet. Balansen mellom pro-tumor- og anti-tumorbetennelsesformidlere kan bestemme tumorprogresjon (figur 1). Anti-tumorimmunceller inkluderer først og fremst effektor T-celler (så som cytotoksiske CD8+ T-celler og effektor CD4+ T-celler), naturlige mordere (NK) celler, dendritiske celler (DCS) og M1-polariserte makrofager. Pro-tumorimmunceller består hovedsakelig av regulatoriske T-celler (Tregs), myeloid-avledede suppressorceller (MDSCs), tumorassosierte makrofager (TAMS), M2-polariserte makrofager, N2-polariserte nøytrofiler og type 2 innede lymfoide celler (IILC2S). Svulster har utviklet forskjellige mekanismer for å unndra seg immunovervåkning, for eksempel mangelfull antigenpresentasjon, oppregulering av negative immunreguleringsveier og rekruttering av pro-tumor immunceller. Som et resultat undertrykkes funksjonen til anti-tumorimmunceller, og antitumorimmunresponsen er vanskelig å opprettholde. Målet med immunterapi er å gjenopprette den cytotoksiske funksjonen til antitumorimmunceller, spesielt cytotoksiske T-lymfocytter (CTL), mot svulster. Derfor vil det å undersøke funksjonen og mekanismene til forskjellige immunkomponenter innen tiden bidra til å forbedre immunterapi -responshastigheten og lette utviklingen av nye immunterapeutiske strategier.

Figur 1. Tumorassosierte immunceller i tumormikro-miljøet med den raske utviklingen og iterasjonen av OMICS-teknologier som multiplex immunhistokjemi (MIHC), enkeltcelle-transkriptomsekvensering (SCR-seq) og undersøker individuelle cellescellesekvenser (strNA-SEQ).

Denne studien tar sikte på å registrere pasienter med avansert MSS/PMMR-kolorektal kreft (CRC) og utføre encelle-transkriptomsekvensering på baseline og oppfølgingsvevsprøver. Målet er å dynamisk kartlegge det romlige heterogeniteten og evolusjonslandskapet i tumorimmunmikro -miljøet (TID) gjennom hele sykdomsforløpet, fra innledende diagnose til sykdomsprogresjon. Ved å analysere tid på forskjellige tidspunkter, prøver vi å belyse de potensielle virkningsmekanismene til IBI363 ved tykktarmskreft. Videre vil vi utnytte spatiotemporale transkriptomiske analyser for å validere cellesubpopulasjonsinteraksjoner in situ i tumormikromiljøet.

Ii. Forskningsmål Denne studien tar sikte på å samle inn og integrere kliniske studiedata fra pasienter som gjennomgår tumorimmunoterapi og gjennomføre dyptgående data mining for å dynamisk kartlegge den romlige heterogeniteten og evolusjonslandskapet til tumorimmunmikro-miljøet (TID) gjennom sykdomsprogresjonen i kolorektal kreft (CRC) pasienter.

Fra tidens perspektiv vil vi undersøke de potensielle virkningsmekanismene til IBI363 i kombinasjonsbehandling sammenlignet med kontrollbehandlinger i CRC. I tillegg, ved å analysere resistens- og immunforvikelsesmekanismer, søker denne studien å gi et mekanistisk grunnlag for presisjonsdiagnose, behandlingsoptimalisering og fremtidig terapeutisk beslutningstaking for CRC-pasienter.

Iii. Forskningsinnhold

1. Kartlegging av tumorimmunmikro-miljøet (TID) hos pasienter med avansert MSS/PMMR CRC Denne studien planlegger å registrere 50 pasienter med avansert mikrosatellitt-stabilt/dyktig feilpasningsreparasjon (MSS/PMMR) kolorektal kreft (CRC) som får kombinasjonsbehandling med immunterapeutisk middel IBI363 og Bevacizumab pluser kampen. Tumorvev vil bli samlet på forskjellige tidspunkter under behandlingen (baseline og etter hver to behandlingssykluser for effektivitetsevaluering) gjennom vevsbiopsi (inkludert kjerne nålbiopsi eller endoskopisk tangbiopsi).

   En del av de innsamlede vevsprøvene vil gjennomgå 10 × genomikk 3 'enkeltcelle RNA-sekvensering (SCRNA-seq), mens en annen del vil være parafin-embedded for påfølgende multiplex immunhistokjemi (MIHC)/immunofluorescens (IF) analyse. Celleklyngeanalyse vil bli utført ved bruk av Cellranger- eller Seurat-programvare basert på genuttrykksprofiler via T-SNE og UMAP-dimensjonalitetsreduksjonsmetoder. Tumor- og immuncellepopulasjoner-inkludert T-celler, B-celler, naturlige mordere (NK) celler, monocytter, makrofager, dendritiske celler (DCS) og stromalceller som fibroblaster, endotelceller og mesotelceller-vilje blir identifisert basert på markørgener, konstruksjon av et omfattende tid.

2. Identifisering av prediktive biomarkører av IBI363 Effektivitet Ved å sammenligne tidsforskjeller hos respondenter og ikke-responderende blant de 50 påmeldte CRC-pasientene, vil omtrent 30 motta IBI363 kombinasjonsbehandling, mens 20 vil gjennomgå kontrollbehandling. Basert på oppfølgingsdata vil pasienter bli stratifisert til responder (CR+PR) og ikke-responder (SD+PD) -grupper. Ved å sammenligne baseline -grupperingsresultater og markørgenekspresjonsprofiler mellom de to gruppene, tar vi sikte på å identifisere cellesubpopulasjoner, berikede signalveier eller genuttrykkssignaturer signifikant assosiert med terapeutisk effekt og pasientfordel.

   Romlig transkriptomikk vil bli brukt til å kartlegge de romlige sammenhengene mellom nøkkelcelle -underpopulasjoner og genuttrykksmønstre, noe som muliggjør identifisering av de mest relevante prediktive biomarkører assosiert med behandlingsrespons.

3. Undersøkelse av virkningen av IBI363 i tide og dens potensielle virkningsmekanisme ved å utføre encellesekvensering på tumorvev ved baseline og etterbehandling (syklus 2) på tvers av alle pasienter, vil vi gjennomføre pseudotime-baneanalyse for å studere differensieringsdynamikken til cellulære populasjoner. RNA-integritetsbaserte analyser vil bli brukt til å utlede cellulære utviklingsbaner, mens reseptor-ligand interaksjonsanalyser vil gi innsikt i intercellulære kommunikasjonsnettverk.

Denne omfattende tilnærmingen vil tillate oss å systematisk karakterisere ombyggingseffektene av forskjellige behandlingsregimer på tumorceller og immunsuppressive cellepopulasjoner i tumormikro-miljøet, inkludert intratumorale Treg-celler, tumorassosierte makrofager (TAMS), myeloide-avledede undertrykkende celler (MDSCS) og M2-makroft. Til syvende og sist tar denne studien som mål å avdekke de potensielle kliniske implikasjonene av forskjellige cellulære undertyper i immunterapi for CRC.

IV.Teknisk rute

V. Inkluderingskriterier og eksklusjonskriterier for deltakere

Inkluderingskriterier:

1. Deltakeren må signere et skriftlig informert samtykkeskjema (ICF) og kunne overholde den protokollspesifiserte besøksplanen og relaterte prosedyrer.
2. Alder ≥ 18 år og ≤75 år, uten kjønnsbegrensninger.
3. Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av avanserte ondartede svulster, som oppfyller følgende kohortspesifikke kriterier:

Kohort 2:

• Pasienter med histopatologisk bekreftet avansert kolorektal kreft (CRC).
• Lokalt bekreftet som feilpasningsreparasjonsnivå (PMMR)/Microsatellite Instability-Low (MSI-L) eller Microsatellite Stable (MSS) basert på standardtesting.

Kohort 9:

• Pasienter med histopatologisk bekreftet avansert kolorektal kreft (CRC).
• Lokalt bekreftet som feilpasningsreparasjonsnivå (PMMR)/Microsatellite Instability-Low (MSI-L) eller Microsatellite Stable (MSS) (hvis aktuelt testresultater er tilgjengelige).
• Baselineavbildning må indikere fraværet av aktive levermetastaser. Merk: Pasienter med tidligere behandlede levermetastaser (inkludert kirurgisk reseksjon, mikrobølgeovn eller radiofrekvensablasjon, eller stereotaktisk strålebehandling, men ekskluderer transarteriell kjemoembolisering) er kvalifisert hvis de fikk definitiv behandling minst 6 måneder før studier påmelding og underkant avbildning bekrefter fraværet på fravær av liver metastet.

Eksklusjonskriterier

1. Gravide eller ammende kvinner, eller kvinner som planlegger å bli gravide før, i løpet av eller innen 6 måneder etter den siste administrasjonen av studiemedisinen.

2. Aktive eller ubehandlede sentralnervesystem (CNS) metastaser, bekreftet ved avbildning under screening eller tidligere evalueringer (f.eks. Brain eller leptomeningeal metastaser).

   • Pasienter med asymptomatiske hjernemetastaser kan delta.
   • Pasienter som har fått behandling for hjernemetastaser og har vært symptomatisk stabile i ≥2 uker uten bevis på nye eller forstørrende lesjoner, kan også være kvalifisert, forutsatt at de oppfyller alt av følgende:
   • Tilstedeværelse av målbar ekstrakraniell sykdom.
   • Ingen metastaser i hjernehinnene, mellomhjernen, pons, medulla eller ryggmargen, og ingen flere cerebellare metastaser.
   • Ingen komprimering av cerebral akvedukt, tredje eller fjerde ventrikkel eller ryggmarg.
   • Utforming av steroidbehandling minst 14 dager før den første dosen av studiemedisinen.
3. Aktiv trombose, dyp venetrombose (DVT) eller lungeemboli innen 4 uker før den første administrasjonen av studiemedisinen, med mindre den er tilstrekkelig behandlet og ansett som stabil av etterforskeren.

4. Klinisk signifikante kardiovaskulære eller cerebrovaskulære sykdommer, inkludert, men ikke begrenset til:

   • Ventrikulære arytmier eller andre ukontrollerte hjertearytmier som krever medisinsk intervensjon (f.eks. Antiarytmisk terapi).
   • Alvorlige ledningsforstyrrelser (f.eks. Tredje grad atrioventrikulær blokk).
   • QTC -intervall (korrigert med Fridericias formel) ≥480 ms.
   • Ukontrollert arteriell hypertensjon til tross for standardbehandling (systolisk BP ≥160 mmHg eller diastolisk BP ≥100 mmHg).
   • Historie om myokarditt.
   • Kongestiv hjertesvikt som krever kontinuerlig behandling.
   • Venstre ventrikkelutviklingsfraksjon (LVEF) <50%.
   • New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjerte- og karsykdommer.
   • Akutt koronarsyndrom (f.eks. Myokardinfarkt, ustabil angina), koronar angioplastikk, eller stentplassering innen 6 måneder før den første studien Drug Administration.
   • Hjerneslag eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før den første studien Drug Administration.
   • Kjente aktive anfall.
5. Interstitiell lungesykdom (ILD), lungefibrose, pneumokoniose, medikamentindusert pneumonitt, strålingspneumonitt som krever steroidbehandling, eller alvorlig lungedysfunksjon/restriktiv lungesykdom.
6. Historie om allergisk diatese, astma eller atopisk dermatitt.
7. Gjentagende eller symptomatiske pleurale, perikardiale eller peritoneale effusjoner som krever gjentatt drenering.
8. Aktive autoimmune sykdommer som krever systemisk terapi innen 2 år før den første studien medikamentadministrasjon (bortsett fra erstatningsterapier som skjoldbruskhormon, insulin eller kortikosteroider for binyre eller hypofyseinsuffisiens).
9. Historie om allogen organtransplantasjon eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon.
10. Kjent eller mistenkt overfølsomhet for studiemedisinen eller eventuelle hjelpestoffer.
11. Historie med betydelig immunsjekkpunkthemmerrelatert toksisitet som krever permanent seponering.

12. Uløst karakter> 1 toksisitet fra tidligere antitumorbehandlinger, bortsett fra:

    • Vedvarende grad 2 alopecia, perifer nevropati eller hypomagnesemia.
    • Stabile, kontrollerte toksisiteter (f.eks. Hypotyreose håndtert med hormonerstatning eller hypertensjon kontrollert til <160/100 mmHg med antihypertensiv terapi).
13. Ufullstendig utvinning fra kirurgi eller større operasjoner innen 4 uker før den første studiet medikamentadministrasjon.
14. Aktiv, ukontrollert blødning eller kjente blødningsforstyrrelser.

15. Betydelige gastrointestinale sykdommer innen 6 måneder før den første studien Drug Administration, inkludert, men ikke begrenset til:

    • Historie om inflammatorisk tarmsykdom (IBD).
    • ≥Grad 2 diaré innen 2 uker før den første studien Drug Administration.
    • Stråling enteritt.
16. Ukontrollerte tumorrelaterte smerter eller symptomatisk hyperkalsemi.

17. Kjent HIV -infeksjon, aktiv hepatitt B (HBV), hepatitt C (HCV), eller aktiv tuberkulose:

    • HBV-positive pasienter må gjennomgå HBV DNA-testing. Pasienter er kvalifisert hvis HBV DNA er ≤2,5 × 10³ kopier/ml eller ≤500 IE/ml.
    • HBSAG-positive pasienter må få antiviral terapi under studien for å forhindre reaktivering.
    • Pasienter med HBCAB (+), HBsAg (-), HBs (-) og HBV DNA (-) trenger ikke antiviral profylakse, men må overvåkes nøye for reaktivering.
    • HCV-seropositive pasienter med negativ eller uoppdagelig HCV RNA er kvalifisert.
    • Pasienter som har fullført HCV -behandling og oppnådd en uoppdagelig viral belastning er kvalifisert.
18. Alvorlige/ukontrollerte infeksjoner som krever IV -antibiotika innen 2 uker før den første studien medikamentadministrasjon eller uforklarlig feber (> 38 ° C).
19. Diagnostisering av en annen malignitet i løpet av de siste 5 årene, bortsett fra kurativt behandlet basal/plateepitelkarsinom, karsinom in situ, lokalisert prostatakreft eller papillær skjoldbruskkjertelkarsinom.

20. Forbudte medisiner og terapier, inkludert, men ikke begrenset til:

    • IL-2/IL-15 cytokiner (bortsett fra deres bruk i adoptivcelleterapi eller immunmodulasjon hos immunkompromitterte pasienter).
    • Kjemoterapi eller småmolekyl målrettet terapi i løpet av 2 uker (eller 5 halveringstid) før medikamentadministrasjon først, med mindre det ikke forventes forsinket toksisitet. Unntak:
    • Nitrosoureas og mitomycin C krever en 6-ukers utvaskingsperiode.
    • Antistoffbaserte terapier innen 4 uker før First Study Drug Administration.
    • Deltakelse i en annen intervensjonell studie innen 2 uker før First Study Drug Administration.
    • Palliativ strålebehandling innen 2 uker før den første studien Drug Administration.
    • Levende vaksiner innen 4 uker før den første studien Drug Administration.
    • Immunosuppressiv terapi eller systemiske kortikosteroider (> 10 mg/dag prednisonekvivalent) innen 2 uker før den første studiet medikamentadministrasjon.
    • Tradisjonell kinesisk medisin med kjente antitumoreffekter innen 1 uke før den første studien Drug Administration.

21. Kontraindikasjoner for kombinasjonsbehandlinger, inkludert, men ikke begrenset til:

    • UGT1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28, eller UGT1A1*6/*28 genotyper, noe som kan påvirke irinotekanmetabolismen.
    • Tidligere omfattende abdominal/bekkenstrålebehandling, som vurdert av etterforskeren, som kan påvirke benmarg eller gastrointestinal funksjon.
22. Enhver tilstand, behandling eller laboratorieavvik som i etterforskerens vurdering kan kompromittere pasientsikkerheten, forstyrre informert samtykke, påvirke etterlevelse eller påvirke evaluering av medikamenter.
23. Alvorlige psykiatriske lidelser, kognitiv svikt eller rus som kan forstyrre samtykkeprosessen eller studieoverholdelse.
24. Eventuelle andre kjente eller forventede faktorer som etter etterforskerens mening ville gjøre pasienten uegnet for studien.

Eksklusjonskriterier for spesifikke årskull

Kohort 2:

1. Symptomer eller risiko for blødning, perforering eller hindring på det primære kolorektale tumorstedet.
2. Historie med betydelig toksisitet som krever permanent seponering av bevacizumab, oksaliplatin, capecitabin eller 5-FU.
3. Kjent allergi for å studere medisiner eller hjelpestoffer.

Kohort 9:

1. Historie med betydelig toksisitet som krever permanent seponering av bevacizumab, fruquintinib eller trifluridin/tipiracil, eller kontraindikasjoner for å studere medisiner som vurdert av etterforskeren.
2. Kjent allergi for å studere medisiner eller hjelpestoffer.

Vi. Ledelsesplan for vanlige bivirkninger

I. De vanligste bivirkningene i denne studien er de som er assosiert med vevsbiopsi. Hovedstyringsprinsippene og metodene er som følger:

1. Blødning Årsak: Biopsi induserte skader på blodkar (spesielt i svulster med unormal koagulasjon eller rik vaskulær forsyning).

   Symptomer: Blødning eller hematom på punkteringssiden; oppkast blod, svart avføring (gastrointestinal blødning) etter endoskopisk biopsi; Betydelig blødning kan føre til hypotensjon, takykardi og tegn på sjokk.

   Ledelsesmål:

   • Lokalt trykk: Påfør trykk i 10-15 minutter for overfladisk blødning; Endoskopisk blødning kan kontrolleres ved å spraye hemostatiske midler (f.eks. Epinefrinoppløsning) eller elektrokauteri.
   • Farmakologisk hemostase: intravenøs administrering av hemostatiske medisiner (f.eks. Tranexamic acid, vitamin K).
   • Intervensjonell/kirurgisk: Alvorlig blødning kan kreve vaskulær embolisering eller kirurgisk hemostase.
   • Overvåking: Overvåk vitale tegn, hemoglobinnivåer og transfuse blod om nødvendig.

   Forebygging:

   • Preoperativ koagulasjonsvurdering (INR, blodplater) og korreksjon av avvik.
   • Unngå biopsi i områder med høy vaskulær forsyning (basert på avbildning).
   • Kontroller blodtrykket hos hypertensive pasienter før du fortsetter.

2. Infeksjon Årsak: Forurensning under prosedyren eller kompromittert pasientens immunstatus.

   Symptomer: rødhet, hevelse og pusdannelse på punkteringsstedet; feber, frysninger, økt antall hvite blodlegemer; Dype infeksjoner (f.eks. Leverabscess, lungebetennelse).

   Ledelsesmål:

   • Antibiotika: bredspektret antibiotika (f.eks. Tredje generasjons cephalosporins) skreddersydd til infeksjonsstedet og patogener, intravenøs administrering for alvorlige infeksjoner.
   • Drenering: drenering ved punktering eller kirurgi hvis det dannes en abscess.
   • Støttende behandling: væskeutskiftning, antipyretika osv.

   Forebygging:

   • Streng aseptisk teknikk, riktig desinfeksjon av endoskopiske instrumenter.
   • Profylaktiske antibiotika for høyrisikopasienter (f.eks. Diabetes, immunsuppressert).
   • Postoperativ omsorg for å holde punkteringsstedet rent og tørt.

3. Smerte Årsak: vevsskade eller nervestimulering. Symptomer: Vedvarende lokalisert smerter, muligens utstråler til områdene rundt; henvist smerter etter visceral biopsi (f.eks. Høyre skuldersmerter etter leverbiopsi) .-

   Ledelsesmål:

   • Mild smerte: Lokal kald komprimering, hvile, orale NSAIDs (f.eks. Ibuprofen).
   • Alvorlig smerte: Etter å ha ekskludert blødning eller organskade, kan svake opioider (f.eks. Tramadol) brukes på kort sikt.
   • Nerveblokk: Vedvarende smerter kan kreve intervensjonell behandling.

   Forebygging:

   • Skånsom teknikk for å unngå gjentatte punkteringer.
   • Tilstrekkelig lokalbedøvelse (f.eks. Lidokaininfiltrasjon).

4. Organskade

   Høyrisikosider:

   • Lungebiopsi → Pneumothorax, hemopneumothorax.
   • Leverbiopsi → gallelekkasje, galleblødning.
   • Endoskopisk tarmbiopsi → perforering.

   Symptomer:

   • Pneumothorax: Plutselig brystsmerter, dyspné, reduserte pustelyder på den berørte siden.
   • Perforering: Alvorlig magesmerter, peritoneal irritasjon, fri luft under mellomgulvet (ved avbildning).

   Ledelsesmål:

   • Pneumothorax: liten (lungekomprimering <20%) → observasjon, oksygenbehandling; Moderat til stor → Lukket drenering av brystet.
   • Perforering: NPO, Gastrointestinal dekompresjon, intravenøs antibiotika; endoskopisk klipping eller akuttkirurgi.
   • Galle lekkasje: Intervensjonell drenering eller kirurgisk behandling.

   Forebygging:

   • Imaging-guidet tilnærming for å unngå kritiske strukturer.
   • Kontroll punkteringdybde (f.eks. For lungebiopsi, sett inn ved utåndingens slutt).

5. Allergiske reaksjoner utløser: lokalbedøvelse, desinfeksjonsmidler (f.eks. Jodtinktur), latex (f.eks. Hansker).

   Symptomer: hud erytem, ​​kløe; Laryngeal ødem, bronkospasme, anafylaktisk sjokk.

   Ledelsesmål:

   - Avbryt det fornærmede middelet, sikre luftveispatensen.

   • Antiallergisk behandling:
   • Epinefrin (alvorlig reaksjon): 0,3-0,5 mg Im.
   • Kortikosteroider (f.eks. Dexamethason 10 mg IV).
   • Antihistaminer (f.eks. Difenhydramin 20 mg im).
   • Sjokkstyring: væskeopplivning, vasopressorer, HLR om nødvendig.

   Forebygging:

   • Detaljert allergihistorie preoperativt.
   • Tilgjengelighet av nødmedisiner (f.eks. Epinefrin, oksygen).

6. Vagal nerve refleks vanlig i: endoskopisk biopsi eller punktering som stimulerer vagusnerven. Symptomer: blekhet, svette, bradykardi, hypotensjon.

   Ledelse:

   • Stopp prosedyren, plasser pasienten i ryggraden.
   • Atropin 0,5 mg IV (for hjertefrekvens <50 bpm).
   • Rask gjenopplivning av væske, vasopressorer om nødvendig.

   Forebygging:

   - Skånsom teknikk, unngå overdreven trekkraft.

7. Tumor såing (sjelden) Risiko: tumorcelledredning langs biopsi nålspor eller endoskopisk biopsi.

Ledelse:

• Lokal strålebehandling eller kirurgisk reseksjon.
• Monitor for metastatiske tegn (f.eks. Via avbildningsoppfølging).

Forebygging:

• Velg den korteste biopsi -banen.
• Utfør deaktivering etter prosedyre av biopsipranen (f.eks. Radiofrekvensablasjon).

Ii. Bivirkningsprosess

1. Umiddelbar vurdering: Overvåk vitale tegn og identifiser typen bivirkning.

2. Stabiliser tilstanden:

   • Blødning → Påfør trykk, væskeopplivning.
   • Allergisk reaksjon → epinefrin, antihistaminer.
   • Pneumothorax → oksygenbehandling, drenering av brystet.
3. Flerfaglig samarbeid: Kontaktkirurgi, intervensjonell radiologi, ICU for hjelp.
4. Registrer og rapport: Dokumenter hendelsen grundig, og rapporter alvorlige bivirkninger i henhold til sykehusprotokoller.

Iii. Spesielle betraktninger for forskjellige biopsi -typer

Biopsi-type høyrisikokomplikasjoner Forebyggende tiltak Endoskopisk bitt Biopsi Blødning, perforering Unngå dype vevsbitt, bruk elektrokauteri for vaskulære områder.

Lungebiopsi pneumothorax, hemoptysis end-exhalation nålinnsetting, øyeblikkelig røntgenbilde etter brystet.

Leverbiopsi blødning, gallelekkasje Ultralydstyrt for å unngå store blodkar og gallevaler, påfør trykkdressing post-op.

Prostatabiopsi hematuri, infeksjon preoperativ tarmpreparat, profylaktisk antibiotika.

Vii. Dataanalyse (a) Prøvestørrelse Prøvestørrelsen til denne studien er ikke basert på statistisk hypotesetesting. Omtrent 50 fag er planlagt å bli registrert.

(B) Statistiske metoder

1. Grunnleggende metoder Med mindre annet er spesifisert, vil data i denne studien bli oppsummert ved hjelp av beskrivende statistikk. Kategoriske data vil bli presentert som frekvenstall (n) og prosenter (%), med 95% konfidensintervaller (CI) der det er nødvendig. Kontinuerlige variabler vil bli oppsummert ved bruk av gjennomsnittlig, standardavvik (SD), median, minimum og maksimum. Tid-til-hendelsesdata vil bli analysert ved bruk av Kaplan-Meier-estimater med overlevelseskurver og 95% CIS. Farmakokinetiske (PK) data vil bli oppsummert ved bruk av middel, geometrisk middel, SD, variasjonskoeffisient (CV), geometrisk CV, median, maksimum og minimum når det gjelder relevant.
2. Effektivitetsanalyse

1. Primær effektivitetsanalyse:

   Det primære effektivitetsendpunktet er den objektive responsraten (ORR). Beskrivende statistikk vil oppsummere den beste generelle responsen (BOR) på tvers av årskull og behandlingsarmer. Antall og andel av respondentene (CR+PR) vil bli gitt, og 95% CI for ORR vil bli estimert ved bruk av clopper-Pearson-metoden. ORR -forskjellen mellom gruppe A og B i hver kohort vil bli oppsummert ved bruk av beskrivende statistikk, og 95% CI vil bli beregnet ved å bruke den normale tilnærmingsmetoden.

2. Sekundær effektivitetsanalyse:

Sykdomskontrollhastighet (DCR) vil bli analysert på samme måte som ORR. For effektivitets endepunkter som responsvarighet (DOR), progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS), vil Kaplan-Meier-metoden bli brukt til å estimere mediantider og overlevelseskurver. 95% CI for medianestimater vil bli beregnet ved bruk av Brookmeyer-Crowley-metoden. Den 12-måneders OS-hastigheten og dens 95% CI vil bli estimert ved bruk av log (-log) transformasjon og back-transformasjon basert på normal tilnærming.

3. Tumorimmunmikro -miljø (TID) Kartlegging av tidskartet er et visualiseringsverktøy som brukes for å beskrive den cellulære sammensetningen og interaksjonene i tumormikro -miljøet. Det gir innsikt i den romlige fordelingen av forskjellige celletyper som tumorceller, immunceller og stromalceller.

1. Cellranger og Seurat -programvare:

   - Cellranger: Et analyseverktøy for en-celle RNA-sekvenseringsdata som genererer genuttrykksmatriser og utfører innledende databehandling.

   - Seurat: En R-pakke for encelle RNA-sekvensering av dataanalyse, som tilbyr funksjoner som dataforbehandling, klynging og visualisering.

2. T-SNE og UMAP:

   • T-SNE (T-distribuert stokastisk naboinnlegging) og UMAP (ensartet manifold tilnærming og projeksjon) er dimensjonalitetsreduksjonsteknikker som projiserer høydimensjonale data (f.eks. Genuttrykkdata) til to- eller tredimensjonalt rom for visualisering.
   • Disse metodene bevarer lokal datastruktur og hjelper til med å identifisere forskjellige cellepopulasjoner.

3. Cell Clustering Analyse:

   - Etter dimensjonalitetsreduksjon blir celler gruppert basert på genuttrykksmønstre. Lignende celler er gruppert sammen, mens forskjellige celler skilles.

4. Markørgener:

   • Markørgener er karakteristiske for spesifikke celletyper. Ved å analysere deres uttrykk, kan forskere identifisere forskjellige celletyper i tumorvev.

   I tumorimmunmikro -miljøet (tid) er følgende celletyper av primær interesse:

   Tumorceller: Kreftceller i tumorvevet.

   Immunceller:

   - T -celler: Ansvarlig for cellulær immunrespons.

   • B-celler: Antistoffproduserende celler.
   • NK -celler: Naturlige morderceller involvert i antitumorimmunitet.
   • Monocytter og makrofager: Delta i immunresponser og fjerning av cellulært rusk.
   • Dendritiske celler: antigenpresenterende immunceller.

   Stromceller:

   • Fibroblaster: involvert i vevsreparasjon og ekstracellulær matriksdannelse.
   • Endotelceller: utgjør blodkar.
   • Mesothelceller: Dekk kroppshulrom.