Untersuchung der dynamischen Veränderungen und Mechanismen der Immunmikroumgebung bei fortgeschrittenem Darmkrebs, die mit der Kombinationstherapie mit IBI363 behandelt wurden

Untersuchung der dynamischen Veränderungen und Mechanismen der Immunmikroumgebung bei fortgeschrittenem Darmkrebs, das mit IBI363 -Kombinationstherapie -Protokoll -Version Nr.: 1.0.0 behandelt wurde Versionsdatum: 2. Dezember 2024 I. Untersuchung des Hintergrunds Darmkrebs (CRC) ist der fünfthäufigste maligne Tumor in der chinesischen Bevölkerung. In der aktuellen klinischen Praxis basieren Standard- und Zweitlinienbehandlungen für metastasierende Mikrosatelliten-stabile (MSS)/Kompetenz-Mismatch-Reparatur (PMMR) CRC auf einer mit zielgerichteten Therapien in Kombination zu zielgerichteten Therapien in Kombination geführten Multi-Drogen-Kombination. Diese Regime umfassen eine Chemotherapie auf Fluoropyrimidinbasis (5-Fluorouracil [5-FU], Leukovorin oder Capecitabin) in Kombination mit Oxaliplatin oder Irinotecan mit oder ohne gezielte monoklonale Antikörper. Nach dem Fortschreiten der Krankheit nach der zweiten Behandlung umfassen die zugelassenen Behandlungsoptionen in China Regorafenib, Fruquintinib und TAS-102; Ihre klinischen Vorteile sind jedoch weiterhin unbefriedigend, wobei objektive Antwortraten (ORR) von 1 bis 4%, progressionsfreies Überleben (PFS) von 2-3 Monaten und Gesamtüberleben (OS) von 6 bis 9 Monaten gemäß den jeweiligen Arzneimitteletiketten und Gesamtüberleben (OS) von 6 bis 9 Monaten. Die Immuntherapie ist derzeit nur für metastasiertes CRC mit mikrosatelliten-Instabilitätsstatus (MSI-H) oder mangelhafter Fehlpaarungsreparatur (DMMR) zugelassen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Wirksamkeit der Behandlung für fortgeschrittene CRC begrenzt bleibt, was den dringenden Bedarf an neuartigen Arzneimitteln und therapeutischen Strategien zur Verbesserung der Patientenergebnisse hervorhebt.

IBI363 ist ein rekombinantes bispezifisches Molekül, das aus einem Anti-programmierten Todesrezeptor 1 (PD-1) -Antikörper besteht, der mit Interleukin-2 (IL-2) fusioniert ist und als injizierbare Formulierung verabreicht wird. Es blockiert den PD-1/PD-L1-Weg, während der IL-2-Signalweg aktiviert wird, wodurch die T-Zell-Erschöpfung umkehrt und die T/NK-Zellaktivierung fördert. Zum 31. Juli 2023 wurden insgesamt 169 Teilnehmer in die CIBI363A102 -Studie aufgenommen, darunter 22 Teilnehmer in Teil A (beschleunigte Titration und Boin -Phase) und 147 in Teil B (Dosisausdehnungsphase). In Bezug auf die Wirksamkeit waren in der Dosis-Eskalationsphase 21 Teilnehmer auf die Wirksamkeit bewertbar, wobei drei Teilnehmer in der Dosisgruppe von 100 bis 300 μg/kg QW eine beste Tumorantwort der partiellen Reaktion (PR) erreichten. In der Dosisexpansionsphase waren 76 Teilnehmer auf die Wirksamkeit bewertbar, wobei sechs Teilnehmer in der Dosisgruppe 100-1000 μg/kg QW PR erreichten.

Es ist bekannt, dass das Immunsystem Tumorzellen durch den Krebsmunitätszyklus eliminieren kann. Dieser Prozess ist jedoch nicht aufrechterhalten, da Tumoren die Tumor -Immunmikroumgebung (Zeit) allmählich in einen immunsuppressiven Zustand formen können, um die Immunität des Wirts entgegenzuwirken. Das Gleichgewicht zwischen Pro-Tumor- und Entzündungsmediatoren gegen Tumor kann das Fortschreiten des Tumors bestimmen (Abbildung 1). Anti-Tumor-Immunzellen umfassen hauptsächlich Effektor-T-Zellen (z. Pro-Tumor-Immunzellen bestehen hauptsächlich aus regulatorischen T-Zellen (Tregs), myeloiden Suppressorzellen (MDSCs), Tumor-assoziierten Makrophagen (TAMs), m2-polarisierten Makrophagen, N2-polarisierten Neutrophilen und Typ-2-Lymphoid (ILC2s). Tumoren haben verschiedene Mechanismen entwickelt, um der Immunüberwachung zu entgehen, wie z. Infolgedessen wird die Funktion von Antitumor-Immunzellen unterdrückt, und die Antitumor-Immunantwort ist schwer aufrechtzuerhalten. Das Ziel der Immuntherapie ist es, die zytotoxische Funktion von Antitumor-Immunzellen, insbesondere zytotoxischen T-Lymphozyten (CTLs), gegen Tumoren wiederherzustellen. Die Untersuchung der Funktion und der Mechanismen verschiedener Immunkomponenten innerhalb der Zeit wird daher dazu beitragen, die Ansprechraten der Immuntherapie zu verbessern und die Entwicklung neuer immuntherapeutischer Strategien zu erleichtern.

Abbildung 1. Tumor-assoziierte Immunzellen in der Tumormikroumgebung mit der schnellen Entwicklung und Iteration von Omics-Technologien wie Multiplex-Immunhistochemie (MIHC), Einzelzelltranskriptomsequenzierung (SCRNA-Seq) und räumliche Transkriptom-Sequenzierung (STRNA-Seq), wir können nun in individuellen Zellen oder spezifischen Zellen in der Zelle untersuchen.

Diese Studie zielt darauf ab, Patienten mit fortgeschrittenem MSS/PMMR-Darmkrebs (CRC) aufzunehmen und eine Einzelzelltranskriptom-Sequenzierung an den Proben der Grundlinien- und Follow-up-Gewebe durchzuführen. Ziel ist es, die räumliche Heterogenität und evolutionäre Landschaft der Tumor -Immunmikroumgebung (Zeit) während des gesamten Krankheitsverlaufs dynamisch abzubilden, von der anfänglichen Diagnose bis zum Fortschreiten der Krankheit. Durch die Analyse der Zeit zu verschiedenen Zeitpunkten versuchen wir, die potenziellen Wirkungsmechanismen von IBI363 bei Darmkrebs aufzuklären. Darüber hinaus werden wir räumlich -zeitliche transkriptomische Analysen nutzen, um die Wechselwirkungen zwischen Zellsubpopulationen in situ innerhalb der Tumormikroumgebung zu validieren.

Ii. Forschungsziele Diese Studie zielt darauf ab, Daten von Patienten zu sammeln und zu integrieren, die sich einer Tumor-Immuntherapie unterziehen und eine detaillierte Data-Mining durchführen, um die räumliche Heterogenität und Evolutionslandschaft der Tumor-Immunmikroumgebung (Zeit) während der gesamten Krankheitsprogression bei Darmkrebs (CRC) dynamisch abzubilden.

Aus der Zeit der Zeit werden wir die potenziellen Wirkungsmechanismen von IBI363 in Kombinationstherapie im Vergleich zu Kontrollbehandlungen bei CRC untersuchen. Darüber hinaus versucht diese Studie durch Analyse von Resistenz- und Immunhinweismechanismen, eine mechanistische Grundlage für die Präzisionsdiagnose, die Behandlungsoptimierung und die zukünftige therapeutische Entscheidungsfindung für CRC-Patienten zu schaffen.

III. Forschungsinhalt

1. Kartierung der Tumor-Immunmikroumgebung (Zeit) bei Patienten mit fortgeschrittenem MSS/PMMR-CRC Diese Studie plant, 50 Patienten mit fortgeschrittenem Mikrosatelliten-stabiler/kompetenter Mismatch-Reparatur (MSS/PMMR) Colorektalkrebs (CRC) mit dem Immunotherapeutikum IBI363 und der BEVACIZIZUMUCUMIBUMIZIABRUCE und der KRC und der CRC) einzuschreiben. Tumorgewebe werden zu unterschiedlichen Zeitpunkten während der Behandlung (Grundlinie und nach zwei Behandlungszyklen zur Wirksamkeitsbewertung) durch Gewebebiopsie (einschließlich der Kernnadelbiopsie oder der endoskopischen Pinzettenbiopsie) gesammelt.

   Ein Teil der gesammelten Gewebeproben wird 10 × Genomics 3'-Einzelzell-RNA-Sequenzierung (SCRNA-seq) unterzogen, während ein weiterer Teil von Paraffin für die nachfolgende Multiplex-Immunhistochemie (MIHC)/Immunfluoreszenz (if) -Analyse (if) -Analyse ist. Die Zellclustering-Analyse wird unter Verwendung von CellRanger- oder Seurat-Software auf der Basis von Genexpressionsprofilen über T-SNE- und UMAP-Dimensionalitätsreduktionsmethoden durchgeführt. Tumor- und Immunzellpopulationen, die T-Zellen, B-Zellen, natürliche Killerzellen (NK), Monozyten, Makrophagen, dendritische Zellen (DCs) und Stromazellen wie Fibroblasten, Endothelzellen und Mesothelzellen basierend auf Marker-Genen identifiziert werden, konstruieren ein, dass ein Verständnis für die Basis von Marker-Genen konstruiert werden.

2. Identifizierung der Vorhersagebiomarker für IBI363-Wirksamkeit durch Vergleich der Zeitunterschiede bei Respondern und Nicht-Respondern unter den 50 eingeschlossenen CRC-Patienten erhalten ungefähr 30 IBI363-Kombinationstherapie, während 20 eine Kontrollbehandlung unterzogen werden. Basierend auf Follow-up-Daten werden die Patienten in Gruppen von Responder (CR+PR) und Nicht-Responder (SD+PD) geschichtet. Durch den Vergleich von Basisclustering -Ergebnissen und Marker -Genexpressionsprofilen zwischen den beiden Gruppen wollen wir Zellsubpopulationen, angereicherte Signalwege oder Genexpressionssignaturen identifizieren, die signifikant mit der therapeutischen Wirksamkeit und dem Nutzen des Patienten verbunden sind.

   Die räumliche Transkriptomik wird verwendet, um die räumlichen Beziehungen zwischen wichtigen Zellsubpopulationen und Genexpressionsmustern zuzuordnen und die Identifizierung der relevantesten prädiktiven Biomarker im Zusammenhang mit der Behandlungsreaktion zu ermöglichen.

3. Untersuchung der Auswirkungen von IBI363 zur Zeit und des potenziellen Wirkmechanismus durch Durchführung einer Einzelzell-Sequenzierung auf Tumorgeweben zu Studienbeginn und Nachbehandlung (Zyklus 2) werden wir bei allen Patienten die Pseudotime-Trajektorienanalyse durchführen, um die Differenzierungsdynamik der zellulären Populationen zu untersuchen. Integritätsbasierte RNA-Analysen werden verwendet, um zelluläre Entwicklungstrajektorien abzuleiten, während Rezeptor-Liganden-Interaktionsanalysen Einblicke in interzelluläre Kommunikationsnetzwerke geben.

Dieser umfassende Ansatz ermöglicht es uns, die Remodellierungseffekte verschiedener Behandlungsregime auf Tumorzellen und immunsuppressive Zellpopulationen innerhalb der Tumormikroumgebung systematisch zu charakterisieren, einschließlich intratumoraler Treg-Zellen, Tumor-assoziierte Makrophagen (TAMs), myeloid-abgeleitete Zellen (MDSCs) sowie M2-Makrophagen. Letztendlich zielt diese Studie darauf ab, die möglichen klinischen Auswirkungen verschiedener zellulärer Subtypen bei der Immuntherapie bei CRC aufzudecken.

IV.Technische Route

V. Einschlusskriterien und Ausschlusskriterien für Studienteilnehmer

Einschlusskriterien:

1. Der Teilnehmer muss ein schriftliches Formular für die Einverständniserklärung (ICF) unterschreiben und den Protokoll-Besuchsplan und die damit verbundenen Verfahren einhalten können.
2. Alter ≥ 18 Jahre und ≤ 75 Jahre ohne Geschlechterbeschränkungen.
3. Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose fortgeschrittener maligner Tumoren und erfüllte die folgenden kohortenspezifischen Kriterien:

Kohorte 2:

• Patienten mit histopathologisch bestätigten fortgeschrittenen Darmkrebs (CRC).
• Lokal als nicht übereinstimmende Reparatur (PMMR)/microsatelliten-Instabilität (MSI-L) oder microsatellitenstabil (MSS) basierend auf Standardtests bestätigt.

Kohorte 9:

• Patienten mit histopathologisch bestätigten fortgeschrittenen Darmkrebs (CRC).
• Lokal als nicht übereinstimmende Reparatur (PMMR)/microsatelliten-Instabilität (MSI-L) oder Microsatellitenstabil (MSS) bestätigt (falls zutreffende Testergebnisse verfügbar).
• Die Grundlinienbildgebung muss auf das Fehlen aktiver Lebermetastasen hinweisen. Hinweis: Patienten mit zuvor behandelten Lebermetastasen (einschließlich chirurgischer Resektion, Mikrowellen- oder Hochfrequenzablation oder stereotaktischer Strahlentherapie, jedoch ohne transarterielle Chemoembolisierung) sind berechtigt, wenn sie mindestens 6 Monate vor der Untersuchung der Untersuchung und der anschließenden Bildgebung erhalten, dass das Fehlen von Leber erfüllt ist.

Ausschlusskriterien

1. Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen planen, vor, während oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments schwanger zu werden.

2. Aktive oder unbehandeltes Zentralnervensystem (ZNS) -Metastasen, bestätigt durch Bildgebung während des Screenings oder frühere Bewertungen (z. B. Gehirn- oder Leptomeningen -Metastasen).

   • Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen können teilnehmen.
   • Patienten, die eine Behandlung von Hirnmetastasen erhalten haben und seit ≥2 Wochen symptomatisch stabil sind, ohne dass neue oder vergrößerte Läsionen berechtigt sein können, vorausgesetzt, sie erfüllen alle folgenden:
   • Vorhandensein einer messbaren extrakraniellen Erkrankung.
   • Keine Metastasen in den Meningen, im Mittelhirn, in Pons, in Medulla oder im Rückenmark und in keinen mehrfachen Kleinhirnmetastasen.
   • Keine Kompression des Gehirn -Aquädukts, dritter oder vierter Ventrikel oder Rückenmark.
   • Einstellung der Steroidtherapie mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikamente.
3. Aktive Thrombose, tiefe Venenthrombose (DVT) oder Lungenembolie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments, es sei denn, sie werden vom Forscher angemessen behandelt und als stabil angesehen.

4. Klinisch signifikante kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Ventrikuläre Arrhythmien oder andere unkontrollierte Herzrhythmien, die medizinische Interventionen erfordern (z. B. antiarrhythmische Therapie).
   • Schwere Leitungsstörungen (z. B. einen atrioventrikulären Block dritten Grades).
   • QTC -Intervall (durch die Formel von Fridericia korrigiert) ≥ 480 ms.
   • Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz Standardbehandlung (systolischer BP ≥ 160 mmHg oder diastolischer BP ≥ 100 mmHg).
   • Vorgeschichte der Myokarditis.
   • Herzinsuffizienz, die eine kontinuierliche Behandlung erfordern.
   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50%.
   • New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV Herz -Kreislauf -Erkrankung.
   • Akutes Koronarsyndrom (z. B. Myokardinfarkt, instabile Angina), Koronarangioplastik oder Stentplatzierung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Studienmedikamentenverabreichung.
   • Schlaganfall oder vorübergehende ischämische Angriff innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Studienmedikamentenverabreichung.
   • Bekannte aktive Anfälle.
5. Interstitielle Lungenerkrankung (ILD), Lungenfibrose, Pneumokoniose, medikamenteninduzierte Pneumonitis, Strahlungspneumonitis, die Steroidbehandlung oder schwere Lungenfunktionsstörungen/restriktive Lungenerkrankungen erfordert.
6. Vorgeschichte allergischer Diathese, Asthma oder atopischer Dermatitis.
7. Wiederkehrende oder symptomatische Pleura-, Perikard- oder Peritonealergüsse, die wiederholte Entwässerung erfordern.
8. Aktive Autoimmunerkrankungen, die innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Studienmedikamentenverabreichung eine systemische Therapie erfordern (mit Ausnahme von Ersatztherapien wie Schilddrüsenhormon, Insulin oder Kortikosteroiden für Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz).
9. Vorgeschichte allogener Organtransplantationen oder allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation.
10. Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegenüber dem Studienmedikament oder irgendwelche Hilfsstoffe.
11. Vorgeschichte einer signifikanten Toxizität des Immun-Checkpoint-Inhibitors, die dauerhaft abgesetzt werden muss.

12. Ungelöste Grad> 1 Toxizität aus früheren Antitumorbehandlungen, mit Ausnahme von:

    • Persistente Alopezie der 2 Grad 2, periphere Neuropathie oder Hypomagnesiämie.
    • Stabile, kontrollierte Toxizitäten (z. B. Hypothyreose mit Hormonersatz oder Bluthochdruck, die mit einer blutdrucksenkenden Therapie auf <160/100 mmHg kontrolliert wurden).
13. Unvollständige Erholung von Operationen oder größere Operationen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienmedikamentenverabreichung.
14. Aktive, unkontrollierte Blutungen oder bekannte Blutungsstörungen.

15. Signifikante Magen -Darm -Erkrankungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Studienmedikamentenverabreichung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • Vorgeschichte entzündlicher Darmerkrankungen (IBD).
    • ≥Grade 2 Durchfall innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Studienmedikamentenverabreichung.
    • Strahlenteilitis.
16. Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen oder symptomatische Hyperkalzämie.

17. Bekannte HIV -Infektion, aktive Hepatitis B (HBV), Hepatitis C (HCV) oder aktive Tuberkulose:

    • HBV-positive Patienten müssen HBV-DNA-Tests durchlaufen. Die Patienten sind berechtigt, wenn die HBV -DNA ≤ 2,5 × 10³ Kopien/ml oder ≤500 IE/ml beträgt.
    • HBSAG-positive Patienten müssen während der Studie eine antivirale Therapie erhalten, um die Reaktivierung zu verhindern.
    • Patienten mit HBCAB (+), HBSAG (-), HBS (-) und HBV-DNA (-) benötigen keine antivirale Prophylaxe, sondern müssen zur Reaktivierung eng überwacht werden.
    • HCV-seropositive Patienten mit negativer oder nicht nachweisbarer HCV-RNA sind berechtigt.
    • Patienten, die die HCV -Behandlung abgeschlossen haben und eine nicht nachweisbare Viruslast erreicht haben, sind berechtigt.
18. Schwere/unkontrollierte Infektionen, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Studienmedikamentenverabreichung oder unerklärlichen Fieber (> 38 ° C) IV -Antibiotika erfordern.
19. Diagnose einer weiteren Malignität in den letzten 5 Jahren, mit Ausnahme von kurativ behandeltes basales/Plattenepithelkarzinom, Karzinom in situ, lokalisiertem Prostatakrebs oder papillärem Schilddrüsenkarzinom.

20. Verbotene Medikamente und Therapien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • IL-2/IL-15-Zytokine (mit Ausnahme ihrer Verwendung bei adoptiven Zelltherapie oder Immunmodulation bei immungeschwächten Patienten).
    • Chemotherapie oder kleine Molekül gezielte Therapie innerhalb von 2 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten) vor der Erststudie-Arzneimittelverabreichung, es sei denn, keine verzögerte Toxizität wird erwartet. Ausnahmen:
    • Nitrosoureas und Mitomycin C benötigen eine Auswaschzeit von 6 Wochen.
    • Antikörperbasierte Therapien innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienmedikamentenverabreichung.
    • Teilnahme an einer anderen Interventionsstudie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Studienmedikamentenverabreichung.
    • Palliative Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Studienmedikamentenverabreichung.
    • Live -Impfstoffe innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienmedikamentenbehörde.
    • Immunsuppressive Therapie oder systemische Kortikosteroide (> 10 mg/Tag Prednisonäquivalent) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Studienmedikamentenverabreichung.
    • Traditionelle chinesische Medizin mit bekannten Antitumoreffekten innerhalb von 1 Woche vor der ersten Studienmedikamentenverabreichung.

21. Kontraindikationen für Kombinationstherapien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • UGT1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28 oder UGT1A1*6/*28 Genotypen, die den Irinotecan -Stoffwechsel beeinflussen können.
    • Frühere umfangreiche Bauch-/Beckenstrahlentherapie, wie vom Forscher bewertet, kann das Knochenmark oder die Magen -Darm -Funktion beeinflussen können.
22. Jede Erkrankung, Behandlung oder Laboranomalie, die nach dem Urteil des Ermittlers die Patientensicherheit beeinträchtigen, die Einwilligung nach informierter Einwilligung beeinträchtigen, die Einhaltung der Einhaltung beeinflussen oder die Untersuchung der Studienabrechnung beeinträchtigen.
23. Schwere psychiatrische Störungen, kognitive Beeinträchtigungen oder Drogenmissbrauch, die den Einwilligungsprozess oder die Einhaltung der Studienstudien beeinträchtigen können.
24. Alle anderen bekannten oder erwarteten Faktoren, die nach Meinung des Ermittlers den Patienten für die Studie ungeeignet machen würden.

Ausschlusskriterien für bestimmte Kohorten

Kohorte 2:

1. Symptome oder Risiko einer Blutung, Perforation oder Obstruktion an der primären kolorektalen Tumorstelle.
2. Vorgeschichte der signifikanten Toxizität, die dauerhaft abgesetzt werden muss, von Bevacizumab, Oxaliplatin, Capecitabin oder 5-FU.
3. Bekannte Allergie zum Studium von Medikamenten oder Hilfsmitteln.

Kohorte 9:

1. Anamnese der signifikanten Toxizität, die dauerhaft abgesetzt werden muss, von Bevacizumab, Fruquintinib oder Trifluridin/Tipiracil oder Kontraindikationen zur Untersuchung von Medikamenten, die vom Forscher bewertet wurden.
2. Bekannte Allergie zum Studium von Medikamenten oder Hilfsmitteln.

Vi. Managementplan für gemeinsame unerwünschte Ereignisse

I. Die häufigsten Nebenwirkungen in dieser Studie sind diejenigen, die mit einer Gewebebiopsie verbunden sind. Die Hauptmanagementprinzipien und -methoden sind wie folgt:

1. Blutungsursache: Biopsie induzierte Schäden an Blutgefäßen (insbesondere bei Tumoren mit abnormaler Gerinnung oder reichhaltiger Gefäßversorgung).

   Symptome: Blutungen oder Hämatom an der Pünktungsstelle; Erbrechen Blut, schwarze Stühle (gastrointestinale Blutung) nach endoskopischer Biopsie; Signifikante Blutungen können zu Hypotonie, Tachykardie und Schockzeichen führen.

   Managementmaßnahmen:

   • Lokaler Druck: Druck auf 10-15 Minuten für oberflächliche Blutungen ausüben; Endoskopische Blutungen können durch Sprühen hämostatischer Mittel (z. B. Epinephrinlösung) oder Elektrokautersteuerung gesteuert werden.
   • Pharmakologische Hämostase: Intravenöse Verabreichung hämostatischer Arzneimittel (z. B. Tranexaminsäure, Vitamin K).
   • Interventional/chirurgisch: Schwere Blutungen können eine Gefäßembolisation oder eine chirurgische Hämostase erfordern.
   • Überwachung: Überwachen Sie die Vitalfunktionen, Hämoglobinspiegel und transfusieren Sie bei Bedarf Blut.

   Verhütung:

   • Präoperative Gerinnungsbewertung (INR, Blutplättchen) und Korrektur von Anomalien.
   • Vermeiden Sie Biopsie in Bereichen mit einer hohen Gefäßerversorgung (basierend auf der Bildgebung).
   • Kontrolle des Blutdrucks bei hypertensiven Patienten vor dem Vorgehen.

2. Ursache der Infektion: Kontamination während des Eingriffs oder beeinträchtigen den Immunstatus des Patienten.

   Symptome: Rötung, Schwellung und Eiterbildung an der Pünktlichkeitsstelle; Fieber, Schüttelfrost, erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen; Tiefe Infektionen (z. B. Leberabszess, Lungenentzündung).

   Managementmaßnahmen:

   • Antibiotika: Breitspektrum-Antibiotika (z. B. Cephalosporine der dritten Generation), die auf die Infektionsstelle und Krankheitserreger zugeschnitten sind, intravenöse Verabreichung bei schweren Infektionen.
   • Entwässerung: Entwässerung durch Punktion oder Operation, wenn ein Abszess bildet.
   • Unterstützende Behandlung: Flüssigkeitsersatz, Antipyretik usw.

   Verhütung:

   • Strenge aseptische Technik, ordnungsgemäße Desinfektion endoskopischer Instrumente.
   • Prophylaktische Antibiotika für Hochrisikopatienten (z. B. Diabetes, immunsupprimiert).
   • Postoperative Pflege, um die Pünktungsstelle sauber und trocken zu halten.

3. Schmerzen Ursache: Gewebeschäden oder Nervenstimulation. Symptome: anhaltende lokalisierte Schmerzen, möglicherweise auf die umliegenden Gebiete; Verweise Schmerzen nach viszeraler Biopsie (z. B. Rechte Schulterschmerzen nach Leberbiopsie) .--

   Managementmaßnahmen:

   • Leichte Schmerzen: Lokale Kaltkompresse, Ruhe, orale NSAIDs (z. B. Ibuprofen).
   • Starke Schmerzen: Nach Ausschluss von Blutungen oder Organverletzungen können schwache Opioide (z. B. Tramadol) kurzfristig verwendet werden.
   • Nervenblock: Anhaltende Schmerzen können eine interventionelle Behandlung erfordern.

   Verhütung:

   • Sanfte Technik, um wiederholte Punktionen zu vermeiden.
   • Angemessene Lokalanästhesie (z. B. Lidocain -Infiltration).

4. Organverletzung

   Hochrisiko-Websites:

   • Lungenbiopsie → Pneumothorax, Hemopneumothorax.
   • Leberbiopsie → Gallenleckage, Gallenblutung.
   • Endoskopische Darmbiopsie → Perforation.

   Symptome:

   • Pneumothorax: Plötzliche Brustschmerzen, Dyspnoe, verringerte Atemgeräusche auf der betroffenen Seite.
   • Perforation: Schwere Bauchschmerzen, Peritonealreizungen, freie Luft unter dem Zwerchfell (bei der Bildgebung).

   Managementmaßnahmen:

   • Pneumothorax: Klein (Lungenkompression <20%) → Beobachtung, Sauerstofftherapie; Mittel bis zu groß → geschlossene Brustentwässerung.
   • Perforation: NPO, gastrointestinale Dekompression, intravenöse Antibiotika; Endoskopischer Ausschnitt oder Notfalloperation.
   • Gallenleck: Interventionelle Entwässerung oder chirurgisches Management.

   Verhütung:

   • Bildgebungsgeführter Ansatz zur Vermeidung kritischer Strukturen.
   • Kontrollpunktionstiefe (z. B. für die Lungenbiopsie am Ende des Ausatmens).

5. Allergische Reaktionen Auslöser: Lokalanästhetika, Desinfektionsmittel (z. B. Iodtinktur), Latex (z. B. Handschuhe).

   Symptome: Haut Erythem, Juckreiz; Laryngealödem, Bronchospasmus, anaphylaktischer Schock.

   Managementmaßnahmen:

   - Die Straftat einstellen und die Durchgängigkeit der Atemwege sicherstellen.

   • Antiallergische Behandlung:
   • Epinephrin (schwere Reaktion): 0,3-0,5 mg ICH BIN.
   • Kortikosteroide (z. B. Dexamethason 10mg IV).
   • Antihistaminika (z. B. Diphenhydramin 20 mg IM).
   • Schockmanagement: Fluid -Wiederbelebung, vasopressoren, bei Bedarf HLW.

   Verhütung:

   • Detaillierte Allergiegeschichte präoperativ.
   • Verfügbarkeit von Notfallmedikamenten (z. B. Epinephrin, Sauerstoff).

6. Vagalnerv Reflex häufig in: Endoskopische Biopsie oder Stechen des Vagusnervs. Symptome: Blässe, Schwitzen, Bradykardie, Hypotonie.

   Management:

   • Stoppen Sie das Verfahren und legen Sie den Patienten in Rückenlage.
   • Atropin 0,5 mg IV (für Herzfrequenz <50 bpm).
   • Schnelle Wiederbelebung der Flüssigkeit, gegebenenfalls Vasopressoren.

   Verhütung:

   - Schuppige Technik, vermeiden Sie übermäßige Traktion.

7. Tumorsaat (seltenes) Risiko: Tumorzellverbreitung entlang des Biopsie -Nadelspures oder des endoskopischen Biopsiewegs.

Management:

• Lokale Strahlentherapie oder chirurgische Resektion.
• Überwachen Sie auf metastatische Zeichen (z. B. über die Nachuntersuchung der Bildgebung).

Verhütung:

• Wählen Sie den kürzesten Biopsieweg.
• Führen Sie die Deaktivierung der Biopsiespur nach der Ausarbeitung durch (z. B. Hochfrequenzablation).

Ii. Unerwünschter Reaktionsbearbeitungsprozess

1. Sofortige Bewertung: Überwachen Sie die Vitalfunktionen und identifizieren Sie die Art der nachteiligen Reaktion.

2. Stabilisieren Sie den Zustand:

   • Blutung → Druck anwenden, Flüssigkeitsbeleg.
   • Allergische Reaktion → Epinephrin, Antihistaminika.
   • Pneumothorax → Sauerstofftherapie, Brustentwässerung.
3. Multidisziplinäre Zusammenarbeit: Kontaktchirurgie, Interventionelle Radiologie, Intensivstation für Unterstützung.
4. Aufzeichnung und Bericht: Dokumentieren Sie den Vorfall gründlich und melden Sie schwerwiegende unerwünschte Ereignisse gemäß Krankenhausprotokollen.

III. Besondere Überlegungen für verschiedene Biopsie -Typen

Biopsie-Typ hohe Risikokomplikationen Vorbeugende Messungen Endoskopischer Bissbiopsie Blutungen, Perforation Vermeiden Sie tiefe Gewebebisse, verwenden Sie Elektrokauter für Gefäßbereiche.

Lungenbiopsie-Pneumothorax, Hämoptysis End-Exhalation-Nadelinsertion, sofortige Röntgenaufnahme nach der Brust.

Leberbiopsieblutung, Gallenleckage Ultraschall geführt, um größere Blutgefäße und Gallen Kanäle zu vermeiden.

Prostata -Biopsie -Hämaturie, Präoperative Darmpräparation in der Infektion, prophylaktische Antibiotika.

Vii. Datenanalyse (a) Stichprobengröße Die Stichprobengröße dieser Studie basiert nicht auf statistischen Hypothesentests. Ungefähr 50 Probanden sollen eingeschrieben sein.

(B) Statistische Methoden

1. Grundlegende Methoden, sofern nicht anders angegeben, werden die Daten in dieser Studie unter Verwendung deskriptiven Statistiken zusammengefasst. Kategoriale Daten werden als Frequenzzahlen (N) und Prozentsätze (%) mit 95% -Konfidenzintervallen (CI) dargestellt. Kontinuierliche Variablen werden unter Verwendung von Mittelwert, Standardabweichung (SD), Median, Minimum und Maximum zusammengefasst. Zeit-zu-Event-Daten werden unter Verwendung von Kaplan-Meier-Schätzungen mit Überlebenskurven und 95% CIS analysiert. Pharmakokinetische (PK) -Daten werden unter Verwendung von Mittelwert, geometrischem Mittelwert, SD, Variationskoeffizienten (CV), geometrischer CV, Median, Maximum und Minimum wie zutreffend zusammengefasst.
2. Wirksamkeitsanalyse

1. Primärwirksamkeitsanalyse:

   Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ist die objektive Rücklaufquote (ORR). Beschreibende Statistiken werden die beste Gesamtantwort (BOR) über Kohorten und Behandlungsarme zusammenfassen. Die Anzahl und der Anteil der Responder (CR+PR) werden bereitgestellt, und der 95% CI für ORR wird unter Verwendung der Clopper-Pearson-Methode geschätzt. Die ORR -Differenz zwischen den Gruppen A und B in jeder Kohorte wird unter Verwendung deskriptiven Statistiken zusammengefasst, und der 95% CI wird unter Verwendung der normalen Annäherungsmethode berechnet.

2. Sekundäre Wirksamkeitsanalyse:

Die Krankheitskontrollrate (DCR) wird ähnlich wie ORR analysiert. Für die Wirksamkeitsendpunkte wie die Dauer der Reaktion (DOR), das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) werden die Kaplan-Meier-Methode verwendet, um die mittleren Zeiten und die Überlebenskurven zu schätzen. Der 95% CI für mediane Schätzungen wird unter Verwendung der Brookmeyer-Crowley-Methode berechnet. Die 12-monatige Betriebssystemrate und sein 95% CI werden unter Verwendung der Log (-Log) -Transformation und der Rücktransformation basierend auf der normalen Näherung geschätzt.

3.. Tumor -Immunmikroumgebung (Zeit) Die Zeitkarte ist ein Visualisierungsinstrument, mit dem die Zellzusammensetzung und die Wechselwirkungen innerhalb der Tumor -Mikroumgebung beschrieben werden. Es liefert Einblicke in die räumliche Verteilung verschiedener Zelltypen wie Tumorzellen, Immunzellen und Stromazellen.

1. CellRanger- und Seurat -Software:

   - CellRanger: Ein Analyse-Tool für Einzelzell-RNA-Sequenzierungsdaten, das Genexpressionsmatrizen erzeugt und anfängliche Datenverarbeitung durchführt.

   - Seurat: Ein R-Paket für eine Einzelzell-RNA-Sequenzierungsdatenanalyse, die Funktionen wie Datenvorverarbeitung, Clusterbildung und Visualisierung anbietet.

2. T-Sne und UMAP:

   • T-SNE (T-verteilte stochastische Nachbareinbettung) und UMAP (gleichmäßige Verteiler-Approximation und -projektion) sind Dimensionalitätsreduktionstechniken, die hochdimensionale Daten (z. B. Genexpressionsdaten) in einen zwei- oder dreidimensionalen Raum für die Visualisierung projizieren.
   • Diese Methoden bewahren die lokale Datenstruktur bei und identifizieren verschiedene Zellpopulationen.

3. Zellclustering -Analyse:

   - Nach der Reduktion der Dimensionalität werden die Zellen basierend auf Genexpressionsmustern basieren. Ähnliche Zellen werden zusammengefasst, während unterschiedliche Zellen getrennt sind.

4. Markergene:

   • Markergene sind charakteristisch für spezifische Zelltypen. Durch die Analyse ihrer Expression können Forscher verschiedene Zelltypen im Tumorgewebe identifizieren.

   In der Tumor -Immunmikroumgebung (Zeit) sind die folgenden Zelltypen von primärem Interesse:

   Tumorzellen: Krebszellen im Tumorgewebe.

   Immunzellen:

   - T -Zellen: Verantwortlich für die zelluläre Immunantwort.

   • B-Zellen: Antikörper-produzierende Zellen.
   • NK -Zellen: Natürliche Killerzellen, die an der Antitumorimmunität beteiligt sind.
   • Monozyten und Makrophagen: Nehmen Sie an Immunantworten und Entfernung von Zelltrümmern teil.
   • Dendritische Zellen: Antigen-präsentierende Immunzellen.

   Stromazellen:

   • Fibroblasten: Beteiligung an der Reparatur der Gewebe und der extrazellulären Matrixbildung.
   • Endothelzellen: Blutgefäße bilden.
   • Mesothelzellen: Bedecken Sie die Körperhöhlen.