Eksploracja dynamicznych zmian i mechanizmów mikrośrodowiska immunologicznego w zaawansowanym raku jelita grubego leczonego terapią skojarzoną IBI363

Eksploracja dynamicznych zmian i mechanizmów mikrośrodowiska immunologicznego w zaawansowanym raku jelita grubego leczonego protokołem terapii kombinowanej IBI363 Wersja nr: 1.0.0 Wersja Data: 2 grudnia 2024 I. Badanie tła raka jelita grubego (CRC) jest piątym najczęstszym nowotworem złośliwym w populacji chińskiej. W obecnej praktyce klinicznej standardowe leczenie pierwszego i drugiego rzutu dla przerzutowych mikrosatelitarnych stabilnych (MSS)/biegłej naprawy niedopasowania (PMMR) CRC oparte są na schematach chemioterapii kombinowanej wielopoziomowej w połączeniu z terapiami docelowymi. Schematy te obejmują chemioterapię na bazie fluoropirymidyny (5-fluorouracyl [5-FU], leukoworyna lub kapecytabina) w połączeniu z oksaliplatyną lub irynotekaną, z lub bez ukierunkowanych przeciwciał monoklonalnych. Po progresji choroby po leczeniu drugiej linii zatwierdzone opcje leczenia w Chinach obejmują regorafenib, Fruquintinib i TAS-102; Jednak ich korzyści kliniczne pozostają niezadowalające, z obiektywnymi wskaźnikami odpowiedzi (ORR) wynoszącymi 1-4%, przeżycie wolne od progresji (PFS) wynoszące 2-3 miesiące i ogólne przeżycie (OS) wynoszące 6-9 miesięcy zgodnie z odpowiednimi etykietami leków. Immunoterapia jest obecnie zatwierdzona wyłącznie do przerzutowego CRC z statusem statusu naprawy niestabilności mikrosatelitarnej (MSI-H) lub niedoboru niedopasowania (DMMR). Podsumowując, skuteczność leczenia zaawansowanego CRC pozostaje ograniczona, podkreślając pilną potrzebę nowych leków i strategii terapeutycznych w celu poprawy wyników pacjentów.

IBI363 jest rekombinowaną bispecyficzną cząsteczką składającą się z przeciwciała przeciwprogramowanego receptora śmierci 1 (PD-1) połączonego z interleukiną-2 (IL-2), podawaną jako formułowanie do wstrzyknięcia. Blokuje szlak PD-1/PD-L1 podczas aktywacji szlaku sygnałowego IL-2, co odwracając wyczerpanie komórek T i promując aktywację komórek T/NK. Na dzień 31 lipca 2023 r. W badaniu CIBI363A102 zapisano ogółem 169 uczestników, w tym 22 uczestników w części A (przyspieszone faza boksowania i faza Boin) i 147 w części B (faza ekspansji dawki). Jeśli chodzi o skuteczność, w fazie eskalacji dawki 21 uczestników było ocenianych pod kątem skuteczności, przy czym trzech uczestników w grupie dawki 100-300 μg/kg QW osiągnęło najlepszą odpowiedź częściowej odpowiedzi (PR). W fazie ekspansji dawki 76 uczestników było ocenianych pod kątem skuteczności, przy czym sześciu uczestników w grupie dawki 100-1000 μg/kg QW osiągnęło PR.

Jest dobrze ustalone, że układ odpornościowy może wyeliminować komórki nowotworowe poprzez cykl immunizacji raka. Jednak proces ten nie jest podtrzymywany, ponieważ guzy mogą stopniowo kształtować mikrośrodowisko immunologiczne nowotworu (czas) w stan immunosupresyjny w celu przeciwdziałania odporności gospodarza. Równowaga między mediatorami zapalnym i przeciwnowotworowym może determinować postęp guza (ryc. 1). Komórki odpornościowe przeciwnowotworowe obejmują przede wszystkim efektorowe komórki T (takie jak cytotoksyczne komórki T CD8+ i efektorowe komórki T CD4+), komórki naturalne zabójcy (NK), komórki dendrytyczne (DCS) i makrofagi spolaryzowane M1. Pro-tumorowe komórki odpornościowe składają się głównie z regulacyjnych komórek T (Treg), komórek supresorowych pochodzących z szpiku (MDSC), makrofagi związanych z nowotworami (TAM), makrofagów spolaryzowanych M2, neutrofili spolaryzowanych N2 i wrodzonych komórek limfoidalnych typu 2 (ILC2S). Guzy ewoluowały różne mechanizmy, aby uniknąć nadzoru odpornościowego, takie jak wadliwa prezentacja antygenu, regulacja w górę negatywnych szlaków regulacyjnych i rekrutacja komórek odpornościowych pro-tumicznych. W rezultacie funkcja przeciwnowotworowych komórek odpornościowych jest tłumiona, a przeciwnowotworowe odpowiedź immunologiczna jest trudna do utrzymania. Celem immunoterapii jest przywrócenie cytotoksycznej funkcji przeciwnowotworowych komórek odpornościowych, szczególnie cytotoksycznych limfocytów T (CTLS), przeciwko guzom. Dlatego badanie funkcji i mechanizmów różnych składników immunologicznych w czasie pomoże poprawić wskaźniki odpowiedzi immunoterapii i ułatwi rozwój nowych strategii immunoterapeutycznych.

Ryc. 1. Komórki odpornościowe związane z indukcją w mikrośrodowisku guza z szybkim rozwojem i iteracją technologii OMICS, takich jak multipleksowa immunohistochemia (MIHC), sekwencjonowanie transkryptomu jednokomórkowego (SCRNA-Seq) i przestrzenne sekwencjonowanie transkryptomu (STNA-Seq), możemy teraz badać komórki indywidualne lub specyficzne subpopulowanie komórkowe w rozdzielczości wyższej.

To badanie ma na celu włączenie pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego MSS/PMMR (CRC) i wykonanie sekwencjonowania transkryptomu jednokomórkowego na próbkach wyjściowych i kontrolnych. Celem jest dynamiczna mapowanie niejednorodności przestrzennej i ewolucyjnego krajobrazu mikrośrodowiska immunologicznego (czas) przez cały okres choroby, od początkowej diagnozy do postępu choroby. Analizując czas w różnych punktach czasowych, staramy się wyjaśnić potencjalne mechanizmy działania IBI363 w raku jelita grubego. Ponadto wykorzystamy przestrzenne analizy transkryptomiczne w celu weryfikacji interakcji subpopulacji komórek in situ w mikrośrodowisku guza.

Ii. Cele badawcze To badanie ma na celu zebranie i zintegrowanie danych badań klinicznych od pacjentów poddawanych immunoterapii nowotworu i prowadzenie dogłębnego wydobywania danych w celu dynamicznego mapowania przestrzennej heterogeniczności i ewolucyjnego krajobrazu mikrośrodowiska (czas) w całym postępie choroby w raku jelita grubego (CRC).

Z punktu widzenia czasu zbadamy potencjalne mechanizmy działania IBI363 w terapii skojarzonej w porównaniu z leczeniem kontrolnym w CRC. Ponadto, analizując mechanizmy oporności i uchylania się od odporności, badanie to ma na celu zapewnienie mechanistycznej podstawy precyzyjnej diagnozy, optymalizacji leczenia i przyszłego podejmowania decyzji terapeutycznych dla pacjentów z CRC.

Iii. Treść badawcza

1. Mapowanie mikrośrodowiska immunologicznego nowotworu (czas) u pacjentów z zaawansowanym MSS/PMMR CRC To badanie planuje włączyć 50 pacjentów z zaawansowaną mikrosatelitarną/biegną naprawą niedopasowania (MSMR) Rak jelita grubego (CRC), którzy otrzymują terapię kombinowaną z immunoterapeutycznym środkiem IBI363 i beevacizumabem. Tkanki nowotworowe będą gromadzone w różnych punktach czasowych podczas leczenia (linia wyjściowa i po dwóch cyklach leczenia w celu oceny skuteczności) poprzez biopsję tkankową (w tym biopsja igły rdzenia lub biopsja kleszczy endoskopowa).

   Część zebranych próbek tkanek ulegnie 10 x genomiki 3 'jednokomórkową sekwencjonowanie RNA (SCRNA-Seq), podczas gdy inna część analizy parafinowej zostanie zatrudniona w przypadku analizy immunohistochemii (MIHC)/immunofluorescencji (IF). Analiza grupowania komórek zostanie przeprowadzona przy użyciu oprogramowania CellRanger lub SEURAT opartego na profilach ekspresji genów za pomocą metod redukcji wymiarowości T-SNE i UMAP. Populacje guza i komórek odpornościowych, w tym komórki T, komórki B, komórek naturalnego zabójcy (NK), monocyty, makrofagi, komórki dendrytyczne (DCS) i komórki zrębowe, takie jak fibroblasty, komórki śródbłonka i komórki mezoteliczne, zostaną zidentyfikowane na podstawie genów markerowych, koncentrujące się na powszechnym korpusie czasu.

2. Identyfikując predykcyjne biomarkery skuteczności IBI363 poprzez porównanie różnic czasowych u respondentów i niereagujących wśród 50 zapisanych pacjentów z CRC, około 30 otrzyma terapię skojarzoną IBI363, a 20 przejdzie kontrolę leczenia. Na podstawie danych kontrolnych pacjenci zostaną rozwracani w grupy respondera (CR+PR) i nierespondera (SD+PD). Porównując wyjściowe wyniki klastrowania i profile ekspresji genów markerowych między dwiema grupami, staramy się zidentyfikować subpopulacje komórek, wzbogacone szlaki sygnałowe lub sygnatury ekspresji genów istotnie związane ze skutecznością terapeutyczną i korzyścią pacjenta.

   Transkryptomika przestrzenna zostanie zastosowana do mapowania zależności przestrzennych między subpopulacjami komórek i wzorcami ekspresji genów, umożliwiając identyfikację najbardziej odpowiednich predykcyjnych biomarkerów związanych z odpowiedzią leczenia.

3. Badając wpływ IBI363 na czas i jego potencjalny mechanizm działania poprzez wykonanie sekwencjonowania jednokomórkowych na tkankach nowotworowych na początku i po leczeniu (cykl 2) u wszystkich pacjentów, przeprowadzimy analizę trajektorii pseudotimu w celu zbadania dynamiki różnicowania populacji komórkowych. Analizy oparte na integralności RNA zostaną wykorzystane do wnioskowania komórkowych trajektorii rozwojowych, podczas gdy analizy interakcji receptora ligandu zapewnią wgląd w międzykomórkowe sieci komunikacyjne.

To kompleksowe podejście pozwoli nam systematycznie scharakteryzować przebudowy wpływ różnych schematów leczenia na komórki nowotworowe i populacje komórek immunosupresyjnych w mikrośrodowisku nowotworowym, w tym makrofagi M2, w tym makrofagi związane z guzem. Ostatecznie badanie to ma na celu odkrycie potencjalnych implikacji klinicznych różnych podtypów komórkowych w immunoterapii CRC.

IV. Trasa techniczna

V. Kryteria włączenia i kryteria wykluczenia dla uczestników badania

Kryteria włączenia:

1. Uczestnik musi podpisać pisemny formularz świadomej zgody (ICF) i być w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt i powiązanych procedur.
2. Wiek ≥18 lat i ≤75 lat, bez ograniczeń związanych z płcią.
3. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzona diagnoza zaawansowanych nowotworów złośliwych, spełniając następujące kryteria specyficzne dla kohorty:

Kohorta 2:

• Pacjenci z histopatologicznie potwierdzonym zaawansowanym rakiem jelita grubego (CRC).
• Lokalnie potwierdzone jako niedopasowanie naprawy naprawy (PMMR)/Microsatelite-Low-Low (MSI-L) lub stabilny mikrosatelitarne (MSS) na podstawie standardowych testów.

Kohorta 9:

• Pacjenci z histopatologicznie potwierdzonym zaawansowanym rakiem jelita grubego (CRC).
• Lokalnie potwierdzone jako niedopasowanie naprawy naprawczej (PMMR)/Microsatelittety Instibilite-Low (MSI-L) lub stabilny mikrosatelitarne (MSS) (jeśli dostępne są wyniki testowania).
• Obrazowanie wyjściowe musi wskazywać na brak aktywnych przerzutów do wątroby. Uwaga: Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do wątroby (w tym resekcja chirurgiczna, ablacja mikrofal lub częstotliwość radiotatyczna lub radioterapia stereotaktyczna, ale z wyłączeniem transarterialnej chemoembolizacji) kwalifikują się, jeśli otrzymali ostateczne leczenie co najmniej 6 miesięcy przed badaniem i po obrazie potwierdza brak metastaz wątroby.

Kryteria wykluczenia

1. Kobiety w ciąży lub karmienia piersią lub kobiety planujące zajść w ciążę przed, w trakcie lub w ciągu 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku.

2. Przerzuty do aktywnego lub nietraktowanego ośrodkowego układu nerwowego (CNS), potwierdzone przez obrazowanie podczas badań przesiewowych lub wcześniejszych ocen (np. Przerzuty do mózgu lub leptomeningeal).

   • Mogą uczestniczyć pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu.
   • Pacjenci, którzy otrzymali leczenie przerzutów do mózgu i byli stabilni objawowo przez ≥2 tygodnie bez dowodów na nowe lub powiększające się zmiany, mogą również kwalifikować się, pod warunkiem, że spełniają wszystkie następujące:
   • Obecność mierzalnej choroby pozakranialnej.
   • Żadnych przerzutów w opon mózgowych, śródmózgowia, mon, rdzeń lub rdzenia kręgowego i żadnych przerzutów móżdżku.
   • Brak kompresji akweduktu mózgowego, trzeciej lub czwartej komory lub rdzenia kręgowego.
   • Odstawienie terapii steroidowej co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
3. Aktywna zakrzepica, zakrzepica żył głębokich (DVT) lub zatorowość płucna w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku, chyba że są odpowiednio leczone i uważane za stabilne przez badacza.

4. Klinicznie istotne choroby sercowo -naczyniowe lub mózgowe, w tym między innymi:

   • Automatyzie komorowe lub inne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca wymagające interwencji medycznej (np. Terapia przeciwarytmiczna).
   • Poważne zaburzenia przewodnictwa (np. Blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia).
   • Interwał QTC (poprawiony przez wzór Fidericia) ≥480 ms.
   • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo standardowego leczenia (skurczowy BP ≥160 mmHg lub rozkurczowy BP ≥100 mmHg).
   • Historia zapalenia mięśnia sercowego.
   • Zorganiczna niewydolność serca wymagająca ciągłego leczenia.
   • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%.
   • New York Heart Association (NYHA) Klasa III lub IV Choroba sercowo -naczyniowa.
   • Ostry zespół wieńcowy (np. Zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna), angioplastyka wieńcowa lub umieszczenie stentu w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym badaniem leku.
   • Udar mózgu lub przejściowy atak niedokrwienny w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym badaniem leku.
   • Znane aktywne napady.
5. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD), zwłóknienie płuc, pneumokonioza, zapalenie płuc wywołane lekiem, zapalenie płuc promieniowania wymagające leczenia steroidami lub ciężką dysfunkcję płuc/restrykcyjną chorobę płuc.
6. Historia skrzestki alergicznej, astmy lub atopowego zapalenia skóry.
7. Powtarzające się lub objawowe opłucne, osierdziowe lub otrzewne wymagające powtarzającego się drenażu.
8. Aktywne choroby autoimmunologiczne wymagające terapii ogólnoustrojowej w ciągu 2 lat przed pierwszym badaniem podawania leku (z wyjątkiem terapii zastępczych, takich jak hormon tarczycy, insulina lub kortykosteroidy dla niewystarczalności nadnerczy lub przysadki).
9. Historia allogenicznego przeszczepu narządów lub allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych.
10. Znana lub podejrzana nadwrażliwość na badany lek lub jakiekolwiek zarysowania.
11. Historia znaczącej toksyczności związanej z inhibitorem kontroli immunologicznej wymagającej trwałego przerwania.

12. Nierozwiązany stopień> 1 toksyczność z poprzednich zabiegów przeciwnowotworowych, z wyjątkiem:

    • Trwałe łysienie stopnia 2, neuropatia obwodowa lub hipomagnezemia.
    • Stabilna, kontrolowana toksyczność (np. Niedoczynność tarczycy zarządzana hormonalnym zastępowaniem lub nadciśnieniem kontrolowanym do <160/100 mmHg z terapią przeciwnadciśnieniową).
13. Niekompletne powrót do zdrowia po operacji lub poważnej operacji w ciągu 4 tygodni przed pierwszym badanym podawaniem leku.
14. Aktywne, niekontrolowane krwawienie lub znane zaburzenia krwawienia.

15. Znaczące choroby przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym badaniem podawania leku, w tym między innymi:

    • Historia choroby zapalnej jelit (IBD).
    • ≥ Ugrowadź 2 biegunkę w ciągu 2 tygodni przed pierwszym badaniem leku.
    • Zapalenie jelit promieniowania.
16. Niekontrolowany ból guza lub objawowa hiperkalcemia.

17. Znane zakażenie HIV, aktywne zapalenie wątroby typu B (HBV), zapalenie wątroby typu C (HCV) lub aktywna gruźlica:

    • Pacjenci z HBV-dodatnim muszą przejść testy DNA HBV. Pacjenci kwalifikują się, jeśli DNA HBV wynosi ≤2,5 × 103 kopie/ml lub ≤500 IU/ml.
    • Pacjenci z HBSAG-dodatni muszą otrzymać terapię przeciwwirusową podczas badania, aby zapobiec reaktywacji.
    • Pacjenci z HBCAB (+), HBSAG (-), HBS (-) i HBV DNA (-) nie wymagają profilaktyki przeciwwirusowej, ale muszą być ściśle monitorowani pod kątem reaktywacji.
    • Kwalifikują się pacjenci z seropozytywnym HCV z ujemnym lub niewykrywalnym RNA HCV.
    • Pacjenci, którzy ukończyli leczenie HCV i osiągnęli niewykrywalne obciążenie wirusowe, kwalifikują się.
18. Ciężkie/niekontrolowane infekcje wymagające antybiotyków IV w ciągu 2 tygodni przed pierwszym badaniem podawania leku lub niewyjaśnionej gorączki (> 38 ° C).
19. Rozpoznanie kolejnej nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem środkowego leczenia raka podstawowego/płaskonabłonkowego, raka in situ, zlokalizowanego raka prostaty lub brodawkowatego raka tarczycy.

20. Zabronione leki i terapie, w tym między innymi:

    • Cytokiny IL-2/IL-15 (z wyjątkiem ich zastosowania w adopcyjnej terapii komórkowej lub modulacji immunologicznej u pacjentów z obniżoną odpornością).
    • Chemioterapia lub terapia ukierunkowana na małą cząsteczkę w ciągu 2 tygodni (lub 5 półtrwania) przed pierwszym badaniem podawania leku, chyba że nie oczekuje się opóźnionej toksyczności. Wyjątki:
    • Nitrosourea i mitomycyna C wymagają 6-tygodniowego okresu wymywania.
    • Terapie oparte na przeciwciałach w ciągu 4 tygodni przed pierwszym badaniem leku.
    • Udział w innym badaniu interwencyjnym w ciągu 2 tygodni przed pierwszym badaniem leku.
    • Radioterapia paliatywna w ciągu 2 tygodni przed pierwszym badaniem leku.
    • Żywe szczepionki w ciągu 4 tygodni przed pierwszym badaniem leku.
    • Terapia immunosupresyjna lub ogólnoustrojowe kortykosteroidy (> 10 mg/dzień prednizon) w ciągu 2 tygodni przed pierwszym badaniem leku.
    • Tradycyjna medycyna chińska ze znanymi działaniami przeciwnowotworowymi w ciągu 1 tygodnia przed pierwszym badaniem leku.

21. Przeciwwskazania do terapii skojarzonych, w tym między innymi:

    • UGT1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28 lub UGT1A1*6/*28 genotypy, które mogą wpływać na metabolizm irynotekanu.
    • Wcześniejsza obszerna radioterapia brzusza/miednicy, oceniana przez badacza, która może wpływać na szpik kostny lub funkcję przewodu pokarmowego.
22. Każdy stan, leczenie lub nieprawidłowości laboratoryjne, które według osądu badacza mogą zagrozić bezpieczeństwu pacjentów, zakłócać świadomą zgodę, wpływać na zgodność lub wpływać na ocenę leku w badaniu.
23. Ciężkie zaburzenia psychiczne, upośledzenie poznawcze lub nadużywanie substancji, które mogą zakłócać proces zgody lub zgodność z badaniem.
24. Wszelkie inne znane lub przewidywane czynniki, które zdaniem badacza sprawiłyby, że pacjent byłby nieodpowiedni dla badania.

Kryteria wykluczenia dla określonych kohort

Kohorta 2:

1. Objawy lub ryzyko krwawienia, perforacji lub niedrożności w pierwotnym miejscu jelita grubego.
2. Historia znaczącej toksyczności wymagającej trwałego odstawienia bewacyzumabu, oksaliplatyny, kapecytabiny lub 5-FU.
3. Znana alergia na badanie leków lub substancji substancji substancji pomocniczych.

Kohorta 9:

1. Historia znaczącej toksyczności wymagającej trwałego odstawienia bewacyzumabu, fruquintinib lub triflurydyny/tipiracilu lub przeciwwskazań do badania leków ocenianych przez badacza.
2. Znana alergia na badanie leków lub substancji substancji substancji pomocniczych.

Vi. Plan zarządzania wspólnych zdarzeń niepożądanych

I. Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi w tym badaniu są te związane z biopsją tkankową. Główne zasady i metody zarządzania są następujące:

1. Przyczyna krwawienia: biopsja wywołała uszkodzenie naczyń krwionośnych (szczególnie w guzach z nieprawidłową krzepnięciem lub bogatym dopływem naczyniowym).

   Objawy: krwawienie lub krwiak w miejscu nakłucia; Wymiotowa krew, czarne stolce (krwawienie z przewodu pokarmowego) po biopsji endoskopowej; Znaczne krwawienie może prowadzić do niedociśnienia, tachykardii i oznak szoku.

   Środki zarządzania:

   • Ciśnienie lokalne: Nacisk na 10-15 minut na powierzchowne krwawienie; Endoskopowe krwawienie można kontrolować poprzez rozpylanie środków hemostatycznych (np. Roztwór epinefryny) lub elektrokoła.
   • Hemostaza farmakologiczna: dożylne podawanie leków hemostatycznych (np. Kwas traneksamowy, witamina K).
   • Interwencyjne/chirurgiczne: Ciężkie krwawienie może wymagać embolizacji naczyniowej lub hemostazy chirurgicznej.
   • Monitorowanie: Monitoruj znaki życiowe, poziomy hemoglobiny i w razie potrzeby transfuzanie krwi.

   Zapobieganie:

   • Ocena krzepnięcia przedoperacyjnej (INR, płytki krwi) i korekta nieprawidłowości.
   • Unikaj biopsji na obszarach o wysokim zaopatrzeniu naczyniowym (na podstawie obrazowania).
   • Przed kontynuowaniem kontroli ciśnienia krwi u pacjentów z nadciśnieniem.

2. Przyczyna infekcji: zanieczyszczenie podczas zabiegu lub pogorszenie stanu immunologicznego pacjenta.

   Objawy: zaczerwienienie, obrzęk i tworzenie ropy w miejscu nakłucia; gorączka, dreszcze, zwiększona liczba białych krwinek; Głębokie infekcje (np. Ropień wątroby, zapalenie płuc).

   Środki zarządzania:

   • Antybiotyki: Antybiotyki o szerokim spektrumf (np. Cefalosporyny trzeciej generacji) dostosowane do miejsca infekcji i patogenów, podawanie dożylne dla ciężkich zakażeń.
   • Drenaż: drenaż przez nakłucie lub operację, jeśli powstaje ropień.
   • Obróbka wspomagająca: wymiana płynów, antytrakcyjne itp.

   Zapobieganie:

   • Ścisła technika aseptyczna, właściwa dezynfekcja instrumentów endoskopowych.
   • Profilaktyczne antybiotyki u pacjentów wysokiego ryzyka (np. Cukrzyca, immunosupresja).
   • Opieka pooperacyjna, aby miejsce nakłucia w czystości i suche.

3. Przyczyna bólu: uszkodzenie tkanki lub stymulacja nerwów. Objawy: uporczywy zlokalizowany ból, prawdopodobnie promieniujący na okoliczne obszary; Skierowany ból po biopsji trzewnej (np. Ból prawego barku po biopsji wątroby) .-

   Środki zarządzania:

   • Łagodny ból: lokalny kompres na zimno, odpoczynek, doustne NLPZ (np. Ibuprofen).
   • Silny ból: Po wykluczeniu krwawienia lub uszkodzenia narządów, słabe opioidy (np. Tramadol) można stosować krótkoterminowe.
   • Blok nerwu: uporczywy ból może wymagać leczenia interwencyjnego.

   Zapobieganie:

   • Łagodna technika unikania powtarzających się nakłuć.
   • Odpowiednie znieczulenie miejscowe (np. Infiltracja lidokainy).

4. Uraz narządów

   Witryny wysokiego ryzyka:

   • Biopsja płuc → Pneumothorax, Hemopneumothorax.
   • Biopsja wątroby → wyciek żółci, krwotok żółciowy.
   • Endoskopowa biopsja jelit → Perforacja.

   Objawy:

   • Pneumothorax: Nagły ból w klatce piersiowej, duszność, zmniejszone dźwięki oddechu po dotkniętej stronie.
   • Perforacja: silny ból brzucha, podrażnienie otrzewnowe, wolne powietrze pod przeponami (po obrazowaniu).

   Środki zarządzania:

   • Pneumothorax: Mały (kompresja płuc <20%) → Obserwacja, terapia tlenowa; Umiarkowany do dużych → Zamknięty drenaż klatki piersiowej.
   • Perforacja: NPO, dekompresja przewodu pokarmowego, dożylne antybiotyki; endoskopowe obcinanie lub operacja awaryjna.
   • Przeciek żółci: drenaż interwencyjny lub zarządzanie chirurgiczne.

   Zapobieganie:

   • Podejście do obrazowania w celu uniknięcia krytycznych struktur.
   • Kontrola głębokości nakłucia (np. W przypadku biopsji płuc wstaw na koniec wydechu).

5. Reakcje alergiczne wyzwalają: znieczulenie miejscowe, środki dezynfekujące (np. Nalewka jodowa), lateks (np. Rękawiczki).

   Objawy: rumień skóry, swędzenie; Obrzęk krtani, oskrzelny, wstrząs anafilaktyczny.

   Środki zarządzania:

   - Odwróć agenta obraźliwego, zapewnij drożność dróg oddechowych.

   • Leczenie antyallergiczne:
   • Epinefryna (ciężka reakcja): 0,3-0,5 mg JESTEM.
   • Kortykosteroidy (np. Deksametazon 10 mg iv).
   • Leki przeciwhistaminowe (np. Difenhydramina 20 mg IM).
   • Zarządzanie szokiem: resuscytacja płynów, wazopresory, w razie potrzeby CPR.

   Zapobieganie:

   • Szczegółowa historia alergii przedoperacyjnie.
   • Dostępność leków awaryjnych (np. Epinefryna, tlen).

6. Refleks nerwu błędnego powszechny w: biopsja endoskopowa lub nakłucie stymulująca nerw błędny. Objawy: bladość, pocenie się, bradykardia, niedociśnienie.

   Kierownictwo:

   • Zatrzymaj procedurę, umieść pacjenta w pozycji na wznak.
   • Atropina 0,5 mg IV (dla częstości akcji serca <50 bpm).
   • Szybkie resuscytacja płynów, wazopresory, jeśli to konieczne.

   Zapobieganie:

   - delikatna technika, unikaj nadmiernej przyczepności.

7. Siemianie guza (rzadkie) Ryzyko: rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych wzdłuż ścieżki igły biopsji lub endoskopowej ścieżki biopsji.

Kierownictwo:

• Lokalna radioterapia lub resekcja chirurgiczna.
• Monitoruj objawy przerzutów (np. Poprzez obserwację obrazowania).

Zapobieganie:

• Wybierz najkrótszą ścieżkę biopsji.
• Wykonaj dezaktywację po przetworzeniu ścieżki biopsji (np. Ablacja częstotliwości radiowej).

Ii. Proces obsługi działania niepożądanego

1. Natychmiastowa ocena: Monitoruj parametry życiowe i identyfikuj rodzaj reakcji niepożądanej.

2. Stabilizuj warunek:

   • Krwawienie → Nakładaj ciśnienie, resuscytacja płynów.
   • Reakcja alergiczna → epinefryna, leki przeciwhistaminowe.
   • Pneumothorax → Terapia tlenowa, drenaż klatki piersiowej.
3. Współdyscyplinarna współpraca: Chirurgia kontaktowa, radiologia interwencyjna, OIOM w celu uzyskania pomocy.
4. Zapis i raport: dokładnie udokumentuj incydent i zgłoś ciężkie zdarzenia niepożądane zgodnie z protokołami szpitalnymi.

Iii. Specjalne rozważania dotyczące różnych rodzajów biopsji

Komplikacje biopsji wysokie ryzyko miary zapobiegawcze zapobiegające krwawienie z biopsji ukąszenia, perforacja Unikaj głębokich ukąszeń tkanek, użyj elektrokołacy dla obszarów naczyniowych.

Pneumothorax z biopsji płuc, wstawienie igły końcowej naczynia końcowego, natychmiastowe prześwietlenie rentgenowskie po klatce piersiowej.

Krwawienie z biopsji wątroby, przeciek żółciowy pod kontrolą ultradźwięków, aby uniknąć dużych naczyń krwionośnych i przewodów żółciowych, stosuje opatrunek na ciśnieniu po op-op.

Biopsja prostaty krwiomocz, infekcja przedoperacyjna preparat jelit, profilaktyczne antybiotyki.

VII. Analiza danych (a) Rozmiar próbki Rozmiar próby tego badania nie opiera się na testowaniu hipotez statystycznych. Około 50 osób planuje się zapisać.

(B) Metody statystyczne

1. Podstawowe metody, chyba że określono inaczej, dane w tym badaniu zostaną podsumowane przy użyciu statystyki opisowej. Dane kategoryczne zostaną przedstawione jako liczba częstotliwości (N) i procent (%), z 95% przedziałami ufności (CI) w razie potrzeby. Zmienne ciągłe zostaną podsumowane przy użyciu średniego, odchylenia standardowego (SD), mediany, minimum i maksimum. Dane dotyczące czasu na wydarzenie zostaną przeanalizowane przy użyciu szacunków Kaplana-Meiera z krzywymi przeżycia i 95% CI. Dane farmakokinetyczne (PK) zostaną podsumowane przy użyciu średniej, geometrycznej średniej, SD, współczynnika zmienności (CV), geometrycznego CV, mediany, maksymalnej i minimum.
2. Analiza skuteczności

1. Pierwotna analiza skuteczności:

   Głównym punktem końcowym skuteczności jest obiektywna szybkość odpowiedzi (ORR). Statystyki opisowe podsumują najlepszą ogólną odpowiedź (Bor) w kohortach i ramionach leczenia. Zostanie dostarczona liczba i odsetek respondentów (CR+PR), a 95% CI dla ORR zostanie oszacowany za pomocą metody Clopper-Pearson. Różnica ORR między grupami A i B w każdej kohorcie zostanie podsumowana przy użyciu statystyki opisowej, a 95% CI zostanie obliczone przy użyciu normalnej metody aproksymacji.

2. Analiza wtórnej skuteczności:

Wskaźnik kontroli choroby (DCR) zostanie przeanalizowany podobnie jak ORR. W przypadku punktów końcowych skuteczności, takich jak czas reakcji (DOR), przeżycie wolne od progresji (PFS) i ogólne przeżycie (OS), metoda Kaplana-Meiera zostanie zastosowana do oszacowania mediany i wykresu krzywych przeżycia. 95% CI dla środkowych oszacowań zostanie obliczone za pomocą metody Brookmeyer-Crowley. 12-miesięczna szybkość OS i jego 95% CI zostaną oszacowane za pomocą transformacji logarytmicznej i transformacji wstecznej w oparciu o normalne przybliżenie.

3. Mikrośrodowisko immunologiczne (czas) mapowanie mapy czasowej jest narzędziem wizualizacji stosowanym do opisania składu komórkowego i interakcji w mikrośrodowisku guza. Zapewnia wgląd w rozkład przestrzenny różnych typów komórek, takich jak komórki nowotworowe, komórki odpornościowe i komórki zrębowe.

1. Oprogramowanie Cellranger i Seurat:

   - Celranger: narzędzie analizy danych sekwencjonowania RNA jednokomórkowego, które generują macierze ekspresji genów i wykonuje wstępne przetwarzanie danych.

   - Seurat: Pakiet R do analizy danych sekwencjonowania RNA jednokomórkowego, oferujący funkcje, takie jak przetwarzanie danych, grupowanie i wizualizacja.

2. T-SNE i UMAP:

   • T-SNE (osadzanie stochastycznych sąsiadów rozdzielanych przez T) i UMAP (jednolita kolektora przybliżenia i projekcja) są technikami redukcji wymiarów, które projektują dane o wysokiej wymiaru (np. Dane dotyczące ekspresji genów) na dwu- lub trójwymiarową przestrzeń do wizualizacji.
   • Metody te zachowują lokalną strukturę danych i pomagają identyfikować różne populacje komórek.

3. Analiza grupowania komórek:

   - Po redukcji wymiarowości komórki są klastrowane na podstawie wzorców ekspresji genów. Podobne komórki są pogrupowane razem, podczas gdy komórki odmienne są oddzielone.

4. Geny markerów:

   • Geny markerów są charakterystyczne dla określonych typów komórek. Analizując ich ekspresję, naukowcy mogą zidentyfikować różne typy komórek w tkance nowotworowej.

   W mikrośrodowisku immunologicznym nowotworowym (czas) następujące typy komórek są interesujące:

   Komórki nowotworowe: komórki rakowe w tkance nowotworowej.

   Komórki odpornościowe:

   - Komórki T: odpowiedzialne za komórkową odpowiedź immunologiczną.

   • Komórki B: komórki wytwarzające przeciwciała.
   • Komórki NK: Naturalne komórki zabójcze zaangażowane w odporność przeciwnowotworową.
   • Monocyty i makrofagi: uczestniczyć w odpowiedzi immunologiczne i usuwanie resztek komórkowych.
   • Komórki dendrytyczne: komórki odpornościowe prezentujące antygen.

   Komórki zrębowe:

   • Fibroblasty: zaangażowane w naprawę tkanek i tworzenie macierzy pozakomórkowej.
   • Komórki śródbłonka: stanowią naczynia krwionośne.
   • Komórki międzybłoniowe: obejmują wnęki ciała.