Az immunmikrokörnyezet dinamikus változásainak és mechanizmusainak feltárása az IBI363 kombinált terápiával kezelt fejlett vastagbélrákban

Az immunmikrokörnyezet dinamikus változásainak és mechanizmusainak feltárása fejlett vastagbélrákban, IBI363 kombinált terápiás vizsgálati protokoll verziószám: 1.0.0 Verzió dátuma: 2024. december 2 -án I. Vizsgálati háttér -vastagbélrák (CRC) az ötödik leggyakoribb rosszindulatú daganatként a kínai populációban. A jelenlegi klinikai gyakorlatban a metasztatikus mikroszatellit-stabil (MSS)/jártas eltérés javítás (PMMR) CRC standard első és második vonalbeli kezelései a multi-gyógyszeres kombinált kemoterápiás renden alapulnak, a célzott terápiákkal kombinálva. Ezek a kezelési rendszerek magukban foglalják a fluoropirimidin-alapú kemoterápiát (5-fluorouracil [5-Fu], leukovorin vagy kapecitabin) oxaliplatinnal vagy irinotekánnal kombinálva, célzott monoklonális antitestekkel vagy anélkül. A második vonalbeli kezelés utáni betegség előrehaladását követően a Kínában a jóváhagyott kezelési lehetőségek között szerepel a regorafenib, a fruquintinib és a TAS-102; Klinikai előnyeik azonban továbbra sem kielégítőek, az objektív válaszarány (ORR) 1-4%, a progressziómentes túlélés (PFS) 2-3 hónap, és az általános gyógyszer címkék szerint 6-9 hónapos túlélés (OS). Az immunterápiát jelenleg csak metasztatikus CRC-hez hagyják jóvá, mikroszatellit instabilitás-magas (MSI-H) vagy hiányos eltérési javítás (DMMR) státusával. Összefoglalva: a fejlett CRC kezelési hatékonysága továbbra is korlátozott, kiemelve az új gyógyszerek és a terápiás stratégiák sürgős szükségességét a betegek kimenetelének javítása érdekében.

Az IBI363 egy rekombináns biszpecifikus molekula, amely egy programozott halálcsillapító receptor 1 (PD-1) antitestből áll, amelyet Interleukin-2-vel (IL-2) olvadtak be, injektálható készítményként beadva. Blokkolja a PD-1/PD-L1 útvonalat, miközben aktiválja az IL-2 jelátviteli útvonalat, ezáltal megfordítva a T-sejt kimerülését és elősegíti a T/NK sejtek aktiválását. 2023. július 31 -én összesen 169 résztvevőt vettek be a CIBI363A102 vizsgálatba, beleértve 22 résztvevőt az A. részben (gyorsított titrálás és Boin fázis) és 147 a B. részben (dózis -bővítési szakaszban). A hatékonyságot illetően a dózis-eskalációs szakaszban 21 résztvevő értékelhető volt a hatékonyság szempontjából, a 100-300 μg/kg QW dóziscsoport három résztvevője eléri a részleges válasz (PR) legjobb tumor válaszát. A dózis-bővítési szakaszban 76 résztvevő értékelhető volt a hatékonyság szempontjából, hat résztvevővel a 100-1000 μg/kg QW dóziscsoportban eléri a PR-t.

Jól bebizonyosodott, hogy az immunrendszer kiküszöböli a tumorsejteket a rákos immunitási cikluson keresztül. Ez a folyamat azonban nem tart fenn, mivel a daganatok fokozatosan alakíthatják a daganat immunmikrokörnyezetét (idő) immunszuppresszív állapotba, hogy ellensúlyozzák a gazdaszervezet immunitását. A tumor-tumor és a daganatellenes gyulladásos mediátorok közötti egyensúly meghatározhatja a tumor előrehaladását (1. ábra). Az anti-tumor immunsejtek elsősorban az effektor T-sejteket (például a citotoxikus CD8+ T-sejteket és az effektor CD4+ T-sejteket), a természetes gyilkos (NK) sejteket, a dendritikus sejteket (DC-k) és az M1-polarizált makrofágokat tartalmazzák. A pro-tumoros immunsejtek elsősorban szabályozó T-sejtekből (TREG-k), mieloidból származó szuppresszor sejtekből (MDSC), tumorral összefüggő makrofágokból (TAMS), M2-polarizált makrofágok, N2-polarizált neutrofilek és 2. típusú veleszületi limfoid sejtek (ILC2S) állnak. A daganatok különféle mechanizmusokat fejlesztettek ki az immunfelügyelet elkerülésére, például a hibás antigén bemutatása, a negatív immunszabályozó utak szabályozása és a daganat pro-immunsejtek toborzása. Ennek eredményeként elnyomják a tumorellenes immunsejtek funkcióját, és a tumorellenes immunválaszot nehéz fenntartani. Az immunterápia célja az anti-tumor immunsejtek, különösen a citotoxikus T-limfociták (CTLS) citotoxikus funkciójának helyreállítása a daganatokkal szemben. Ezért a különböző immunkomponensek funkciójának és mechanizmusainak vizsgálata az időn belül javítja az immunterápiás válaszadási arányokat és megkönnyíti az új immunterápiás stratégiák kidolgozását.

1. ábra.

A tanulmány célja az előrehaladott MSS/PMMR vastagbélrákban (CRC) szenvedő betegek beiratkozása, valamint egysejtű transzkriptom szekvenálás elvégzése a kiindulási és nyomon követési szövetmintákon. A cél az, hogy dinamikusan térképezze fel a daganat immunmikrokörnyezetének (idő) térbeli heterogenitását és evolúciós táját a betegség során, a kezdeti diagnózistól a betegség progressziójáig. A különböző időpontokban az idő elemzésével arra törekszünk, hogy tisztázzuk az IBI363 potenciális hatásmechanizmusait a vastagbélrákban. Ezenkívül kihasználjuk a spatiotemporal transzkriptikai elemzéseket a sejtek alpopulációs kölcsönhatásainak in situ validálására a tumor mikrokörnyezetében.

Ii. Kutatási célok Ez a tanulmány célja a klinikai vizsgálati adatok gyűjtése és integrálása a tumor immunterápián átesett betegektől, és mélyreható adatbányászatot kell végezni a daganat immunmikrokrokontermékének (idő) térbeli heterogenitásának és evolúciós tájának dinamikus feltérképezésére a betegség progressziója során a kolorektális rák (CRC) betegeiben.

Az idő szempontjából megvizsgáljuk az IBI363 kombinált terápiájának lehetséges hatásmechanizmusait a CRC -ben végzett kontrollkezelésekhez képest. Ezenkívül a rezisztencia és az immunkeresési mechanizmusok elemzésével ez a tanulmány mechanikus alapot nyújt a precíziós diagnózishoz, a kezelés optimalizálásához és a CRC-betegek jövőbeli terápiás döntéshozatalához.

Iii. Kutatási tartalom

1. A tumor immunmikrokörnyezetének (idő) feltérképezése előrehaladott MSS/PMMR CRC-ben szenvedő betegeknél Ez a tanulmány 50 előrehaladott mikroszatellit-stabil/jártas eltérési javítás (MSS/PMMR) kolorektális rákot (CRC) beiratkozik, akik kombinált kezelésben részesülnek az IBI363 immunterápiás szerekkel. A tumorszöveteket a kezelés során különböző időpontokban (a hatékonyság értékeléséhez minden két kezelési ciklus után) a szöveti biopszián keresztül (beleértve a mag tű biopsziát vagy az endoszkópos csipeszek biopsziáját) gyűjtik össze a kezelés során.

   Az összegyűjtött szövetminták egy része 10x Genomics 3 'egysejtű RNS szekvenáláson (SCRNA-SEQ) megy keresztül, míg egy másik rész paraffinnal beágyazódik a későbbi multiplex immunhisztokémia (MIHC)/immunfluoreszcencia (IF) elemzéshez. A sejtklaszterezési elemzést Cellranger vagy Seurat szoftver segítségével végezzük, amely gén expressziós profilokon alapul, T-SNE és UMAP dimenzió redukciós módszerekkel. A tumor- és immunsejt-populációk, beleértve a T-sejteket, a B-sejteket, a természetes gyilkos (NK) sejteket, a monocitákat, a makrofágokat, a dendritikus sejteket (DC-k) és a stroma sejteket, például a fibroblasztokat, az endothelsejteket és a mezothelsejteket, a markergének alapján azonosíthatók, az átfogó landscape-t.

2. Az IBI363 hatékonyságának prediktív biomarkereinek azonosítása azáltal, hogy összehasonlítja a válaszadók és a nem válaszadók időbeli különbségeit az 50 beiratkozott CRC-beteg között, körülbelül 30 kap IBI363 kombinált terápiát, míg 20-at kontroll kezelésen keresztül. A nyomon követési adatok alapján a betegeket reagáló (CR+PR) és nem reagáló (SD+PD) csoportokba rétegezzük. A kiindulási klaszterezési eredmények és a marker gén expressziós profilok összehasonlításával a két csoport között arra törekszünk, hogy azonosítsuk a sejtek alpopulációit, a dúsított jelátviteli útvonalakat vagy a gén expressziós szignátorokat, amelyek szignifikánsan kapcsolódnak a terápiás hatékonysághoz és a betegek előnyéhez.

   A térbeli transzkriptikát használják a kulcs sejt alpopulációk és a génexpressziós minták közötti térbeli összefüggések feltérképezésére, lehetővé téve a kezelési válaszhoz kapcsolódó legrelevánsabb prediktív biomarkerek azonosítását.

3. Az IBI363 időben történő hatása és annak lehetséges hatásmechanizmusának vizsgálata az egysejtű szekvenálás elvégzésével a tumorszövetekre a kiindulási és a kezelés utáni (2. ciklus) minden betegnél, az álnév-pálya elemzést végezzük a sejtpopulációk differenciálódási dinamikájának tanulmányozására. Az RNS-integritáson alapuló elemzéseket a sejtfejlesztési pályák következtetésére használják, míg a receptor-ligandum interakciós elemzései betekintést nyújtanak az intercelluláris kommunikációs hálózatokba.

Ez az átfogó megközelítés lehetővé teszi számunkra, hogy szisztematikusan jellemezzük a különböző kezelési rendek átalakulási hatásait a tumorsejtekre és az immunszuppresszív sejtpopulációkra a tumor mikrokörnyezetében, ideértve az intratumorális Treg sejteket, a tumorhoz kapcsolódó makrofágokat (TAMS), a mieloidból származó szuppresszor sejteket (MDSCS) és az M2 makrofágokat. Végül a tanulmány célja, hogy feltárja a CRC immunterápiájának különböző celluláris altípusainak lehetséges klinikai következményeit.

IV.Technikai út

V. Befogadási kritériumok és kizárási kritériumok a tanulmány résztvevői számára

Befogadási kritériumok:

1. A résztvevőnek írásbeli tájékozott hozzájárulási űrlapot (ICF) írjon alá, és képesnek kell lennie a protokoll által meghatározott látogatási ütemtervnek és a kapcsolódó eljárásoknak.
2. Életkor ≥18 év és ≤75 év, nemi korlátozások nélkül.
3. Szövettani vagy citológiailag megerősített diagnosztizálás az előrehaladott rosszindulatú daganatoknak, megfelelve a következő kohort-specifikus kritériumoknak:

2. kohort:

• A hisztopatológiailag megerősített betegek előrehaladott vastagbélrákot (CRC).
• Helyileg megerősítve nem megfelelő javító-proficiens (PMMR)/mikroszatellit instabilitás-alacsony (MSI-L) vagy mikroszatellit stabil (MSS), standard tesztelés alapján.

9. kohort:

• A hisztopatológiailag megerősített betegek előrehaladott vastagbélrákot (CRC).
• Helyileg megerősítve nem megfelelő javítási-proficiens (PMMR)/mikroszatellit instabilitás-alacsony (MSI-L) vagy mikroszatellit stabil (MSS) (ha alkalmazható vizsgálati eredmények állnak rendelkezésre).
• A kiindulási képalkotásnak meg kell jelölnie az aktív máját metasztázisok hiányát. Megjegyzés: A korábban kezelt máj metasztázisokban szenvedő betegek (beleértve a műtéti reszekciót, mikrohullámú vagy rádiófrekvenciás ablációt, vagy a sztereotaktikus sugárterápiát, de a transzarteriális kemoembolizáció kivételével) jogosultak, ha legalább 6 hónappal végleges kezelést kapnak a beiratkozás tanulmányozása előtt, és a későbbi képalkotás megerősíti a metasztázisok hiányát.

Kizárási kritériumok

1. Terhes vagy szoptató nők, vagy a nők, akik terhességet terveznek a vizsgálati gyógyszer utolsó beadását követő 6 hónapja előtt, vagy 6 hónapon belül.

2. Aktív vagy kezeletlen központi idegrendszer (CNS) metasztázisok, amelyeket képalkotással vagy korábbi értékelések (például agyi vagy leptomeningeális metasztázisok) erősítenek meg.

   • A tünetmentes agyi metasztázisokban szenvedő betegek részt vehetnek.
   • Azok a betegek is jogosultak lehetnek, ha ≥2 hétig kezeltek és tünetikusan stabilak ≥2 hétig stabilak, új vagy megnagyobbodó léziók bizonyítéka nélkül is, feltéve, hogy megfelelnek a következőknek:
   • Mérhető extrakraniális betegség jelenléte.
   • Nincs metasztázis a Meninges, a középső agy, a pons, a medulla vagy a gerincvelőben, és nincs több cerebelláris metasztázis.
   • Az agyi vízvezeték, a harmadik vagy a negyedik kamra vagy a gerincvelő nem tömörítése.
   • A szteroid terápia abbahagyása legalább 14 nappal a vizsgált gyógyszer első adagja előtt.
3. Aktív trombózis, mélyvénás trombózis (DVT) vagy tüdőembólia a vizsgálati gyógyszer első beadását megelőző 4 héten belül, kivéve, ha a kutató megfelelő módon kezelhető és stabilnak tekinti.

4. Klinikailag szignifikáns kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegségek, ideértve, de nem korlátozva:

   • Kamrai aritmiák vagy más, ellenőrizetlen szívritmuszia, amely orvosi beavatkozást igényel (például antiaritmiás kezelés).
   • Súlyos vezetőképességi rendellenességek (például harmadik fokú atrioventrikuláris blokk).
   • QTC intervallum (a Fridericia képletével korrigálva) ≥480 ms.
   • Ellenőrizetlen artériás hipertónia a szokásos kezelés ellenére (szisztolés BP ≥ 160 mmHg vagy diasztolés BP ≥100 Hg).
   • A miokarditisz története.
   • Pangásos szívelégtelenség, amely folyamatos kezelést igényel.
   • A bal kamrai kilökődés frakció (LVEF) <50%.
   • New York Heart Association (NYHA) III. Vagy IV. Osztályú kardiovaszkuláris betegség.
   • Akut koszorúér -szindróma (például miokardiális infarktus, instabil angina), koszorúér angioplasztika vagy stent elhelyezés az első tanulmányi gyógyszer -adminisztráció előtt 6 hónapon belül.
   • Stroke vagy átmeneti ischaemiás támadás az első tanulmányi gyógyszerügynökség előtt 6 hónapon belül.
   • Ismert aktív rohamok.
5. Intersticiális tüdőbetegség (ILD), pulmonális fibrózis, pneumoconiosis, gyógyszer-indukált pneumonitis, szteroidkezeléshez szükséges sugárzási pneumonitis vagy súlyos pulmonális diszfunkció/korlátozó tüdőbetegség.
6. Az allergiás diatézis, asztma vagy atópiás dermatitisz története.
7. Ismétlődő vagy tüneti pleurális, pericardialis vagy peritoneális kiürülések, amelyek ismételt vízelvezetést igényelnek.
8. A szisztémás terápiát igénylő aktív autoimmun betegségek az első gyógyszer -beadást megelőző 2 éven belül (kivéve azokat a helyettesítő terápiákat, mint a pajzsmirigyhormon, inzulin vagy kortikoszteroidok mellékvese vagy agyalapi mirigy elégtelenségére).
9. Az allogén szervátültetés vagy az allogén hematopoietikus őssejt -transzplantáció története.
10. A vizsgált gyógyszer vagy bármilyen segédanyagok ismert vagy gyanúja túlérzékenysége vagy gyanúja.
11. A szignifikáns immun-ellenőrző pont-gátlóval kapcsolatos toxicitás előzményei, amelyek állandó abbahagyást igényelnek.

12. Nem oldott fokozat> 1 Toxicitás a korábbi daganatellenes kezelésekből, kivéve:

    • Perzisztens 2. fokozatú alopecia, perifériás neuropathia vagy hypomagnesemia.
    • Stabil, ellenőrzött toxicitások (például a hormonpótlással vagy hipertóniával kezelt hypothyreosis, amelyet <160/100 mmHg -ra szabályoztak, vérnyomáscsökkentő kezeléssel).
13. A műtétből vagy a súlyos műtétből való hiányos gyógyulás az első tanulmányi gyógyszer -adminisztráció előtt 4 héten belül.
14. Aktív, ellenőrizetlen vérzés vagy ismert vérzési rendellenességek.

15. Jelentős gyomor -bélrendszeri betegségek az első tanulmányi gyógyszer -beadást megelőzően 6 hónapon belül, ideértve, de nem kizárólag:

    • A gyulladásos bélbetegség (IBD) története.
    • ≥ Grade 2 hasmenés az első tanulmányi gyógyszerügynökség előtt 2 héten belül.
    • Sugárzási enteritis.
16. Ellenőrizetlen tumorral kapcsolatos fájdalom vagy tüneti hiperkalcémia.

17. Ismert HIV -fertőzés, aktív hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV) vagy aktív tuberkulózis:

    • A HBV-pozitív betegeknek HBV DNS-tesztelésen kell részt venniük. A betegek jogosultak, ha a HBV DNS ≤2,5 × 103 másolat/ml vagy ≤500 NE/ml.
    • A HBSAG-pozitív betegeknek a vizsgálat során antivirális terápiát kell kapniuk az újraaktiváció megelőzése érdekében.
    • A HBCAB (+), HBSAG (-), HBS (-) és HBV DNS (-) betegek nem igényelnek antivirális profilaxist, hanem szorosan figyelemmel kell kísérni az újraaktiváláshoz.
    • A negatív vagy nem észlelhető HCV RNS-ben szenvedő HCV-szeropozitív betegek támogathatók.
    • Azok a betegek, akik elvégezték a HCV -kezelést és nem észlelhető vírusterhelést értek el, jogosultak.
18. Súlyos/ellenőrizetlen fertőzések, amelyek IV antibiotikumokat igényelnek, az első gyógyszer -beadási vagy megmagyarázhatatlan láz (> 38 ° C) előtti 2 héten belül.
19. Egy másik rosszindulatú daganat diagnosztizálása az elmúlt öt évben, kivéve a gyógyítóban kezelt bazális/laphámsejtes karcinómát, a carcinomát in situ, lokalizált prosztatarák vagy papilláris pajzsmirigy carcinoma.

20. Tiltott gyógyszerek és terápiák, ideértve, de nem kizárólag, a következőkre:

    • IL-2/IL-15 citokinek (kivéve az adaptív sejtterápiában vagy immunmodulációban történő felhasználást immunhiányos betegekben).
    • A kemoterápia vagy a kismolekula célzott terápiája 2 héten belül (vagy 5 fél élettartamon) az első vizsgálati gyógyszer-beadást megelőzően, kivéve, ha nem várható késleltetett toxicitás. Kivételek:
    • A Nitrosoureas és a mitomicin C 6 hetes kimosási időszakot igényel.
    • Antitest-alapú terápiák az első tanulmányi gyógyszer-beadást megelőző 4 héten belül.
    • Egy másik intervenciós vizsgálatban való részvétel az első tanulmányi gyógyszerügynökség előtti 2 héten belül.
    • Palliatív sugárterápia az első tanulmányi gyógyszer -adminisztráció előtt 2 héten belül.
    • Élő oltások az első tanulmányi gyógyszerügynökség előtt 4 héten belül.
    • Immunszuppresszív terápia vagy szisztémás kortikoszteroidok (> 10 mg/nap prednizon -ekvivalens) az első gyógyszer -beadást megelőző 2 héten belül.
    • A tradicionális kínai orvoslás ismert tumorellenes hatásokkal az első tanulmányi gyógyszer -adminisztráció előtti 1 héten belül.

21. A kombinált terápiák ellenjavallata, ideértve, de nem kizárólag, a következőkre:

    • UGT1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28, vagy UGT1A1*6/*28 genotípus, amelyek befolyásolhatják az irinotekán anyagcserét.
    • Korábbi kiterjedt hasi/medencei sugárterápia, a vizsgáló által értékelt, amelyek befolyásolhatják a csontvelőt vagy a gyomor -bélrendszer működését.
22. Bármely olyan állapot, kezelési vagy laboratóriumi rendellenesség, amely a nyomozó megítélése során veszélyeztetheti a betegek biztonságát, beavatkozhat a tájékozott beleegyezésbe, befolyásolhatja a megfelelést vagy a hatást gyakorló gyógyszerek értékelését.
23. Súlyos pszichiátriai rendellenességek, kognitív károsodás vagy kábítószer -visszaélés, amelyek zavarhatják a hozzájárulási eljárást vagy a tanulmányok betartását.
24. Bármely más ismert vagy várható tényező, amely a vizsgáló véleménye szerint a beteget alkalmatlanná teszi a vizsgálathoz.

Az egyes kohorszok kizárási kritériumai

2. kohort:

1. A vérzés, perforáció vagy obstrukció tünetei vagy kockázata az elsődleges kolorektális daganat helyén.
2. A bevacizumab, oxaliplatin, kapecitabin vagy 5-Fu tartós abbahagyását igénylő szignifikáns toxicitás előzményei.
3. Ismert allergia gyógyszerek vagy segédanyagok tanulmányozására.

9. kohort:

1. A bevacizumab, fruquintinib vagy trifluridin/tipiracil tartós abbahagyását igénylő szignifikáns toxicitás előzményei, vagy ellenjavallatok a gyógyszerek tanulmányozására a vizsgáló által értékeltek szerint.
2. Ismert allergia gyógyszerek vagy segédanyagok tanulmányozására.

Vi. A közös káros események kezelési terve

I. A vizsgálatban a leggyakoribb mellékhatások a szöveti biopsziával kapcsolatos. A fő irányítási alapelvek és módszerek a következők:

1. Vérzés oka: A biopsziában az erek károsodása okozta (különösen a rendellenes koagulációval vagy gazdag érrendszerrel rendelkező daganatokban).

   Tünetek: Vérzés vagy hematoma a punkcióhelyen; Vér, fekete széklet (gastrointestinalis vérzés) endoszkópos biopszia után; A jelentős vérzés hipotenzióhoz, tachikardiához és sokk jeleihez vezethet.

   Menedzsment intézkedések:

   • Helyi nyomás: Vigye fel a nyomást 10-15 percig a felületes vérzéshez; Az endoszkópos vérzést hemosztatikus szerek (például epinefrin oldat) vagy elektrocautery permetezésével lehet szabályozni.
   • Farmakológiai hemosztázis: hemosztatikus gyógyszerek intravénás beadása (például tranexaminsav, K -vitamin).
   • Intervenciós/műtéti: A súlyos vérzés vaszkuláris embolizációt vagy műtéti hemosztázisot igényelhet.
   • Monitoring: Figyelje az életképes jeleket, a hemoglobinszintet és szükség esetén a vér transzfúzióját.

   Megelőzés:

   • Preoperatív koagulációs értékelés (INR, vérlemezkék) és a rendellenességek korrekciója.
   • Kerülje a biopsziát a magas érrendszeri ellátással rendelkező területeken (a képalkotás alapján).
   • A hipertóniás betegek vérnyomásának ellenőrzése előtt folytatása előtt.

2. Fertőzés oka: Szennyezés az eljárás során vagy a beteg sérült immunrendszere alatt.

   Tünetek: bőrpír, duzzanat és gennyképződés a lyukasztási helyen; láz, hidegrázás, megnövekedett fehérvérsejtek száma; Mély fertőzések (például máj tályog, tüdőgyulladás).

   Menedzsment intézkedések:

   • Antibiotikumok: Széles spektrumú antibiotikumok (például harmadik generációs cefalosporinok), amelyeket a fertőzés helyéhez és a kórokozókhoz igazítottak, intravénás beadást súlyos fertőzésekhez.
   • Vízelvezetés: Vízelvezetés lyukasztással vagy műtéten, ha egy tályog alakul ki.
   • Támogató kezelés: folyadékpótlás, gátlógátló stb.

   Megelőzés:

   • Szigorú aszeptikus technika, endoszkópos műszerek megfelelő fertőtlenítése.
   • Profilaktikus antibiotikumok magas kockázatú betegek számára (például cukorbetegség, immunszuppresszált).
   • Postoperatív gondozás, hogy a lyukasztási hely tiszta és száraz maradjon.

3. Fájdalom oka: Szöveti károsodás vagy ideg stimuláció. Tünetek: tartós lokalizált fájdalom, esetleg a környező területekre sugárzva; Hivatkozott fájdalom a zsigeri biopszia után (például a jobb vállfájdalom a máj biopszia után) .-

   Menedzsment intézkedések:

   • Enyhe fájdalom: Helyi hideg kompresszor, pihenés, orális NSAID (például ibuprofen).
   • Súlyos fájdalom: A vérzés vagy a szervkárosodás kizárása után a gyenge opioidok (például tramadol) rövid távon használhatók.
   • Idegblokk: A tartós fájdalom intervenciós kezelést igényelhet.

   Megelőzés:

   • Gyengéd technika az ismételt lyukasztások elkerülésére.
   • Megfelelő helyi érzéstelenítés (például lidokain beszivárgás).

4. Szervkárosodás

   Magas kockázatú webhelyek:

   • Tüdő biopszia → pneumothorax, hemopneumothorax.
   • Máj biopszia → epe szivárgás, epe vérzés.
   • Endoszkópos bél biopszia → perforáció.

   Tünetek:

   • Pneumothorax: hirtelen mellkasi fájdalom, dyspnea, csökkentett lélegzethangok az érintett oldalon.
   • Perforáció: Súlyos hasi fájdalom, peritoneális irritáció, szabad levegő a membrán alatt (a képalkotáson).

   Menedzsment intézkedések:

   • Pneumothorax: kicsi (tüdő kompresszió <20%) → Megfigyelés, oxigénterápia; Mérsékelt vagy nagy → zárt mellkasi vízelvezetés.
   • Perforáció: NPO, gyomor -bél dekompresszió, intravénás antibiotikumok; endoszkópos vágás vagy sürgősségi műtét.
   • Építőszivárgás: intervenciós vízelvezetés vagy műtéti kezelés.

   Megelőzés:

   • Képalkotó-vezérelt megközelítés a kritikus struktúrák elkerülése érdekében.
   • Kontroll punkciós mélység (például a tüdő biopsziájához, a kilégzés végén helyezze be).

5. Allergiás reakciók kiváltók: Helyi érzéstelenítők, fertőtlenítőszerek (például jód -tinktúra), latex (például kesztyűk).

   Tünetek: bőr eritéma, viszketés; Garyngealis ödéma, bronchospasmus, anafilaktikus sokk.

   Menedzsment intézkedések:

   - Hagyja abba a bűncselekményt, biztosítsa a légúti szabadalmat.

   • Antialllergikus kezelés:
   • Epinefrin (súlyos reakció): 0,3-0,5 mg Im.
   • Kortikoszteroidok (például dexametazon 10 mg IV).
   • Antihisztaminok (például difenhidramin 20 mg IM).
   • Sokkkezelés: folyadék újraélesztése, vazopresszorok, CPR, ha szükséges.

   Megelőzés:

   • Részletes allergiás előzmények preoperatív módon.
   • A sürgősségi gyógyszerek (például epinefrin, oxigén) rendelkezésre állása.

6. A vagális idegreflex gyakori: endoszkópos biopszia vagy punkció, stimulálva a vagus idegét. Tünetek: pallor, izzadás, bradycardia, hipotenzió.

   Menedzsment:

   • Állítsa le az eljárást, helyezze a beteget fekvő helyzetbe.
   • Atropin 0,5 mg IV (pulzusszámnál <50 bpm).
   • Gyors folyadék újraélesztés, vazopresszorok, ha szükséges.

   Megelőzés:

   - Gyengéd technika, kerülje el a túlzott tapadást.

7. Daganat vetése (ritka) Kockázat: A tumorsejtek terjesztése a biopsziás tű pályáján vagy az endoszkópos biopsziás út mentén.

Menedzsment:

• Helyi sugárterápia vagy műtéti reszekció.
• Monitor metasztatikus jelek (például képalkotó nyomon követés útján).

Megelőzés:

• Válassza ki a legrövidebb biopsziás utat.
• Végezze el a biopsziás pálya (pl. Radiofrquilency abláció) eljárás utáni deaktiválását.

Ii. Mellékhatás -kezelési folyamat

1. Azonnali értékelés: Figyelje az életképes jeleket és azonosítsa a nemkívánatos reakció típusát.

2. Stabilizálja a feltételt:

   • Vérzés → nyomás, folyadék újraélesztés.
   • Allergiás reakció → epinefrin, antihisztaminok.
   • Pneumothorax → oxigénterápia, mellkasi vízelvezetés.
3. Multidiszciplináris együttműködés: kapcsolattartási műtét, intervenciós radiológia, ICU segítségért.
4. Nyilvántartás és jelentés: Dokumentálja az eseményt alaposan, és jelentse a súlyos mellékhatásokat a kórházi protokollok szerint.

Iii. Különleges megfontolások a különböző biopsziás típusokra

Biopsia típusú magas kockázatú szövődmények megelőző mérések Az endoszkópos harapás biopszia vérzés, a perforáció elkerüli a mély szövetcsípéseket, használja az elektrokauterit az érrendszeri területeken.

Tüdő biopszia pneumothorax, hemoptízis vég-exhalációs tű beillesztése, azonnali op utáni mellkasi röntgen.

Máji biopsziás vérzés, epe szivárgás ultrahangvezérelt, hogy elkerüljék a fő erek és az epevezetékeket, és nyomást öltözzenek az op után.

Prosztata biopszia hematuria, fertőzés preoperatív bélkészítése, profilaktikus antibiotikumok.

Vii. Adatelemzés (A) A minta mérete A tanulmány mintája nem a statisztikai hipotézis tesztelésén alapul. Körülbelül 50 alanyt terveznek beiratkozni.

B) statisztikai módszerek

1. Alapvető módszerek, hacsak másképp nem mutassák meg, a tanulmányban szereplő adatokat leíró statisztikák felhasználásával foglalják össze. A kategorikus adatokat frekvenciaszámlóként (N) és százalékban (%) adjuk meg, szükség esetén 95% -os konfidencia -intervallummal (CI). A folyamatos változókat az átlag, a szórás (SD), a medián, a minimum és a maximális felhasználásával foglaljuk össze. A rendezvényre vonatkozó időre vonatkozó adatokat a Kaplan-Meier becslésekkel, a túlélési görbékkel és a 95% -os CI-vel elemezzük. A farmakokinetikai (PK) adatokat az átlag, a geometriai átlag, az SD, a variációs együttható (CV), a geometriai CV, a medián, a maximális és a minimum felhasználásával foglaljuk össze.
2. Hatékonysági elemzés

1. Elsődleges hatékonysági elemzés:

   Az elsődleges hatékonysági végpont az objektív válaszarány (ORR). A leíró statisztikák összefoglalják a legjobb teljes választ (BOR) a kohorszok és a kezelési karok között. A válaszadók számát és arányát (CR+PR) biztosítjuk, és az ORR 95% -os CI-jét a Clopper-Pearson módszerrel becsüljük meg. Az összes kohorszban az A és B csoportok közötti ORR különbséget leíró statisztikákkal foglaljuk össze, és a 95% CI -t a normál közelítési módszerrel számoljuk.

2. Másodlagos hatékonysági elemzés:

A betegség -ellenőrzési sebességet (DCR) az ORR -hez hasonlóan elemezzük. A hatékonysági végpontok, például a válasz időtartamának (DOR), a progressziómentes túlélés (PFS) és az általános túlélés (OS) érdekében a Kaplan-Meier módszert használják a medián idő és a túlélési görbék becslésére. A medián becslések 95% -os CI-jét a Brookmeyer-Crowley módszerrel kell kiszámítani. A 12 hónapos OS sebességet és annak 95% -os CI-jét a log (-log) transzformáció és a normál közelítés alapján történő vissza-transzformáció felhasználásával kell becsülni.

3. A daganat immunmikrokörnyezete (idő) Az időtérkép feltérképezése egy megjelenítő eszköz, amelyet a sejtek összetételének és kölcsönhatásainak leírására használnak a tumor mikrokörnyezetében. Betekintést nyújt a különféle sejttípusok, például tumorsejtek, immunsejtek és stroma sejtek térbeli eloszlásába.

1. Cellranger és Seurat szoftver:

   - Cellranger: Az egysejtű RNS-szekvenálási adatok elemző eszköze, amely gén expressziós mátrixokat generál és kezdeti adatfeldolgozást végez.

   - Seurat: R csomag az egysejtű RNS-szekvenálási adatok elemzéséhez, olyan funkciókat kínálva, mint például az adatok előfeldolgozása, a klaszterezés és a megjelenítés.

2. T-SNE és UMAP:

   • A T-SNE (T-terjesztett sztochasztikus szomszéd beágyazása) és az UMAP (egységes elosztó közelítés és vetítés) a dimenziós csökkentési technikák, amelyek a nagydimenziós adatokat (például a génexpressziós adatok) két- vagy háromdimenziós térbe vetítik a megjelenítéshez.
   • Ezek a módszerek megőrzik a helyi adatszerkezetet és segítenek azonosítani a különböző sejtpopulációkat.

3. Sejt klaszterezési elemzés:

   - A dimenzió csökkentése után a sejtek a gén expressziós mintázata alapján csoportosulnak. A hasonló sejteket csoportosítják, míg az eltérő sejteket elválasztják.

4. Markergének:

   • A markergének jellemzőek a specifikus sejttípusokra. Az expresszió elemzésével a kutatók azonosíthatják a tumorszövet különféle sejttípusát.

   A daganat immunmikrokörnyezetében (idő) a következő sejttípusok elsődleges érdeklődésre számot tartanak:

   Tumorsejtek: A rákos sejtek a tumorszövetben.

   Immunsejtek:

   - T -sejtek: felelős a sejt immunválaszáért.

   • B sejtek: antitest-termelő sejtek.
   • NK sejtek: A tumorellenes immunitásban részt vevő természetes gyilkos sejtek.
   • Monociták és makrofágok: Vegyen részt immunválaszokban és a sejtek törmelékének eltávolításában.
   • Dendritikus sejtek: antigénbemutató immunsejtek.

   Stromális sejtek:

   • Fibroblastok: részt vesz a szöveti javításban és az extracelluláris mátrix képződésében.
   • Endoteliális sejtek: alkotják az ereket.
   • Mesothelialis sejtek: Fedje le a testüregeket.