Studie av diagnostisk verdi av ny PET-molekylær avbildning for nyrecellekarsinom

Maligne svulster representerer en av de store sykdommene som truer menneskers helse, med en stadig økende forekomst og dødelighet, samt en tendens til yngre aldersgrupper, noe som utgjør en alvorlig utfordring for forebygging og behandling. Nyrecellekref (RCC) er den vanligste patologiske typen blant nyrekreftformer og utgjør omtrent 70 % av alle nyrekrefttilfeller. Som en svulst med høy invasivitet presenterer omtrent 30 % av RCC-pasientene med fjerne metastaser ved første diagnose, og postoperativ recidiv- eller metastaseringsrate når også 30 %. Derfor er tidlig presis diagnostisering og nøyaktig vurdering av svulstbyrde avgjørende for å forbedre pasientens prognose, og rasjonell klinisk stadieinndeling danner grunnlaget for utvikling av individualiserte behandlingsstrategier.

For tiden er bildebasert diagnostisering og postoperativ overvåking av nyrecellekref hovedsakelig avhengig av kontrastforsterket datatomografi (CT), men denne metoden har begrensninger, spesielt mangel på effektive og pålitelige verktøy for helkroppsvurdering. På grunn av den generelt lave opptaket av 18F-fluordeoksyglukose ([18F]FDG) i RCC, er anvendelsesverdien av konvensjonell [18F]FDG positronemisjonstomografi/datatomografi (PET/CT) i RCC-diagnostisering og overvåking begrenset. Videre mangler [18F]FDG PET/CT tilstrekkelig spesifisitet i å skille mellom godartede og ondartede nyremasser, ettersom noen godartede lesjoner også kan vise økt FDG-opptak. Følgelig har utvikling av høysensitive og spesifikke molekylære bildebehandlingsmetoder for å optimalisere RCC-diagnostisering og stadieinndeling blitt en presserende klinisk prioritet.

Nukleærmedisinsk testing rettet mot RCC-spesifikke markører viser potensial for å løse denne utfordringen. I de siste årene har prostata-spesifikt membranantigen (PSMA) PET/CT-bildebehandling vist betydelig verdi i stadieinndeling av prostatakreft. Flere studier indikerer PSMA-overuttrykk i endotelceller av nyvaskularisering i ulike svulster. Selv om foreløpige data tyder på at PSMA PET/CT kan bidra til å forutsi RCCs histologiske gradering og ugunstig prognose, forblir dens nøyaktige rolle i RCCs kliniske behandling uklar. Videre, basert på multi-omics analyse og store patologiske studier, har karbanhydrase IX (CAIX) og CD70 blitt identifisert som to fremtredende potensielle spesifikke mål i RCC.

CAIX, en transmembran metalloproteinase involvert i regulering av svulstmikromiljøets pH, viser en betydelig positiv korrelasjon mellom uttrykksnivåene og svulsthypoksi, noe som gjør den til en viktig markør for dårlig prognose. Bemerkelsesverdig, på grunn av VHL-genets inaktiverende mutasjoner og påfølgende vedvarende aktivering av den nedstrøms HIF-1α-signalveien, er CAIX-uttrykket oppregulert i over 95 % av RCC-tilfeller. Bortenfor gastrointestinal- og galleveisystemene er CAIX knapt detekterbar i normale vev, noe som gjør den til et ideelt mål for molekylær bildebehandling og målrettet terapi i RCC.

CD70 (CD27-ligand), som tilhører tumorsnekrosefaktor-superfamilien (TNFSF7), uttrykkes normalt midlertidig på aktiverte T-celler, B-celler, NK-celler og modne dendrittiske celler under fysiologiske forhold. Nylige studier indikerer at CD70 er unormalt overuttrykt i 78 % av klar celle RCC og 32 % av papillær RCC, mens fraværende i normalt nyrevev. Videre bidrar dysregulering av CD70-CD27-aksen i svulstceller og mikromiljøet til immununngåelse og svulstprogresjon. CD70-uttrykk på svulstceller er også sterkt assosiert med dårlig prognose i flere maligne tilstander. For tiden representerer eliminering av CD70-positive svulstceller eller blokkering av CD70-CD27-signalaksen en ny terapeutisk retning for nyrecellekref. Monoklonale antistoffer og antistoff-legemiddel-konjugater rettet mot CD70 har nådd kliniske forsøksfaser. Derfor har utvikling av en radionuklidmerket sporstoff rettet mot CD70 betydelig klinisk og praktisk verdi. Det fasiliterer ikke bare presis diagnostisering og stadieinndeling av RCC, men gir også avgjørende bevis for å studere CD70-relaterte immunterapimekanismer.

Oppsummert har dette prosjektet som mål å utforske den kliniske anvendelsesverdien av PET-bildebehandlingsteknologier rettet mot PSMA, CAIX og CD70 i nyrecellekref. Ved å bruke PSMA-målrettede PET-radiofarmasøytika (f.eks. [68Ga]Ga-PSMA), CAIX-målrettede PET-sporstoffer (f.eks. [68Ga]Ga-DOTA-CAIX-peptid) og CD70-målrettede PET-sporstoffer (f.eks. [68Ga]Ga-NOTA-CD70-antistofffragment) i klinisk mistenkte eller bekreftede nyrecellekrefpasienter og friske frivillige. Integrert PET/MR eller PET/CT-bildebehandling vil bli utført for å lette diagnostisering og stadieinndeling av nyrecellekref, vurdere svulstbyrde og evaluere PSMA- og CD70-uttrykk, og assistere i fastsettelse av behandlingsstrategier. Samtidig vil foreløpig farmakokinetisk analyse av den nye CAIX-målrettede molekylære sonden bli utført i friske frivillige for å klargjøre dens metabolske mønstre og bivirkninger in vivo.