Исследование диагностической ценности нового метода ПЭТ молекулярной визуализации для почечно-клеточной карциномы

Злокачественные опухоли представляют собой одно из основных заболеваний, угрожающих здоровью человека, при этом их заболеваемость и смертность продолжают расти и демонстрируют тенденцию к омоложению, что создает серьезную проблему для профилактики и лечения. Почечно-клеточная карцинома (ПКК) является наиболее распространенным патологическим типом среди злокачественных новообразований почек, составляя примерно 70% всех случаев рака почки. Как высокоинвазивная опухоль, примерно у 30% пациентов с ПКК на момент первичной диагностики выявляются отдаленные метастазы, а частота послеоперационного рецидива или метастазирования также достигает 30%. Следовательно, ранняя точная диагностика и точная оценка опухолевой нагрузки имеют решающее значение для улучшения прогноза пациентов, а рациональное клиническое стадирование составляет основу для разработки индивидуальных стратегий лечения.

В настоящее время визуализационная диагностика и послеоперационное наблюдение почечно-клеточной карциномы в основном полагаются на контрастную компьютерную томографию (КТ), но этот метод имеет ограничения, в частности, отсутствие эффективных и надежных инструментов для оценки всего тела. Из-за обычно низкого поглощения 18F-фтордезоксиглюкозы ([18F]ФДГ) в ПКК, ценность применения обычной позитронно-эмиссионной томографии/компьютерной томографии (ПЭТ/КТ) с [18F]ФДГ в диагностике и мониторинге ПКК ограничена. Кроме того, [18F]ФДГ ПЭТ/КТ обладает недостаточной специфичностью в различении доброкачественных и злокачественных образований почек, поскольку некоторые доброкачественные поражения также могут демонстрировать повышенное поглощение ФДГ. Следовательно, разработка высокочувствительных и специфичных методов молекулярной визуализации для оптимизации диагностики и стадирования ПКК стала актуальной клинической задачей.

Ядерно-медицинские исследования, нацеленные на специфические маркеры ПКК, обещают решить эту проблему. В последние годы визуализация ПЭТ/КТ на основе простат-специфического мембранного антигена (ПСМА) продемонстрировала значительную ценность в стадировании рака предстательной железы. Многочисленные исследования указывают на сверхэкспрессию ПСМА в эндотелиальных клетках неоангиогенеза при различных опухолях. Хотя предварительные данные предполагают, что ПЭТ/КТ с ПСМА может помочь в прогнозировании гистологического градирования и неблагоприятного прогноза ПКК, ее точная роль в клиническом ведении ПКК остается неясной. Кроме того, на основе мульти-омиксного анализа и крупномасштабных патологических исследований, карбоангидраза IX (КАIX) и CD70 были идентифицированы как два перспективных потенциальных специфических мишени в ПКК.

КАIX, трансмембранная металлопротеиназа, участвующая в регуляции pH микроокружения опухоли, демонстрирует значительную положительную корреляцию между уровнем ее экспрессии и гипоксией опухоли, что делает ее важным маркером неблагоприятного прогноза. Примечательно, что из-за инактивирующих мутаций гена VHL и последующей устойчивой активации нижестоящего сигнального пути HIF-1α, экспрессия KAIX повышена в более чем 95% случаев ПКК. За пределами желудочно-кишечного и желчевыводящего тракта, KAIX практически не обнаруживается в нормальных тканях, что делает ее идеальной мишенью для молекулярной визуализации и таргетной терапии при ПКК.

CD70 (лиганд CD27), принадлежащий к суперсемейству фактора некроза опухоли (TNFSF7), в норме транзиторно экспрессируется на активированных T-клетках, B-клетках, NK-клетках и зрелых дендритных клетках в физиологических условиях. Недавние исследования показывают, что CD70 аномально сверхэкспрессируется в 78% случаев светлоклеточной ПКК и 32% случаев папиллярной ПКК, в то время как отсутствует в нормальной почечной ткани. Кроме того, нарушение регуляции оси CD70-CD27 в опухолевых клетках и микроокружении способствует уклонению от иммунного ответа и прогрессированию опухоли. Экспрессия CD70 на опухолевых клетках также тесно связана с неблагоприятным прогнозом при множественных злокачественных новообразованиях. В настоящее время, устранение CD70-положительных опухолевых клеток или блокирование сигнальной оси CD70-CD27 представляет собой новое терапевтическое направление для почечно-клеточной карциномы. Моноклональные антитела и конъюгаты антитело-лекарство, нацеленные на CD70, вошли в фазы клинических испытаний. Следовательно, разработка радиоактивно меченого трассера, нацеленного на CD70, имеет значительную клиническую и практическую ценность. Это не только способствует точной диагностике и стадированию ПКК, но и предоставляет важные доказательства для изучения механизмов иммунотерапии, связанных с CD70.

В заключение, данный проект направлен на изучение клинической ценности применения ПЭТ-визуализационных технологий, нацеленных на ПСМА, KAIX и CD70, при почечно-клеточной карциноме. Путем использования ПЭТ-радиофармпрепаратов, нацеленных на ПСМА (например, [68Ga]Ga-PSMA), ПЭТ-трассеров, нацеленных на KAIX (например, [68Ga]Ga-DOTA-CAIX пептид), и ПЭТ-трассеров, нацеленных на CD70 (например, [68Ga]Ga-NOTA-CD70 фрагмент антитела) у пациентов с клинически подозреваемой или подтвержденной почечно-клеточной карциномой и здоровых добровольцев. Будет выполнена интегрированная ПЭТ/МРТ или ПЭТ/КТ визуализация для облегчения диагностики и стадирования почечно-клеточной карциномы, оценки опухолевой нагрузки и оценки экспрессии ПСМА и CD70, помогая в определении стратегий лечения. Одновременно, предварительный фармакокинетический анализ нового молекулярного зонда, нацеленного на KAIX, будет проведен на здоровых добровольцах для выяснения его метаболических паттернов и побочных реакций in vivo.