Badanie wartości diagnostycznej nowoczesnego obrazowania molekularnego PET w raku nerkowokomórkowym

Nowotwory złośliwe stanowią jedną z głównych chorób zagrażających zdrowiu człowieka, przy czym ich zachorowalność i śmiertelność stale rosną, wykazując tendencję do występowania w coraz młodszej grupie wiekowej, co stanowi poważne wyzwanie dla profilaktyki i leczenia. Rak komórek nerkowych (RCC) jest najczęstszym typem patologicznym wśród nowotworów złośliwych nerek, stanowiąc około 70% wszystkich nowotworów nerek. Jako nowotwór o wysokiej inwazyjności, około 30% pacjentów z RCC ma odległe przerzuty już przy początkowej diagnozie, a odsetek nawrotów lub przerzutów pooperacyjnych również sięga 30%. Dlatego wczesna precyzyjna diagnoza i dokładna ocena obciążenia nowotworem są kluczowe dla poprawy rokowania pacjentów, a racjonalne kliniczne stadium zaawansowania stanowi podstawę do opracowania indywidualnych strategii leczenia.

Obecnie obrazowanie diagnostyczne i monitorowanie pooperacyjne raka komórek nerkowych opiera się głównie na tomografii komputerowej ze wzmocnieniem kontrastowym (CT), ale metoda ta ma ograniczenia, szczególnie brak efektywnych i wiarygodnych narzędzi do oceny całego ciała. Ze względu na ogólnie niską wychwyt 18F-fluorodeoksyglukozy ([18F]FDG) w RCC, wartość zastosowania konwencjonalnej pozytonowej tomografii emisyjnej/tomografii komputerowej z [18F]FDG (PET/CT) w diagnozowaniu i monitorowaniu RCC jest ograniczona. Ponadto, [18F]FDG PET/CT nie ma wystarczającej specyficzności w odróżnianiu łagodnych od złośliwych zmian nerkowych, ponieważ niektóre zmiany łagodne również mogą wykazywać zwiększony wychwyt FDG. W konsekwencji, opracowanie wysoce czułych i specyficznych metod obrazowania molekularnego w celu optymalizacji diagnozy i określania stadium zaawansowania RCC stało się pilnym priorytetem klinicznym.

Badania medycyny nuklearnej ukierunkowane na specyficzne markery RCC dają nadzieję na rozwiązanie tego wyzwania. W ostatnich latach obrazowanie PET/CT specyficznego antygenu sterczowego (PSMA) wykazało znaczną wartość w określaniu stadium zaawansowania raka prostaty. Wiele badań wskazuje na nadekspresję PSMA w komórkach śródbłonka nowotworzenia w różnych nowotworach. Chociaż wstępne dane sugerują, że PSMA PET/CT może pomóc w przewidywaniu stopnia histologicznego i niekorzystnego rokowania RCC, jego dokładna rola w klinicznym postępowaniu z RCC pozostaje niejasna. Ponadto, na podstawie analizy wieloomikowej i szeroko zakrojonych badań patologicznych, anhydraza węglanowa IX (CAIX) i CD70 zostały zidentyfikowane jako dwa wyróżniające się potencjalne specyficzne cele w RCC.

CAIX, przezbłonowa metaloproteinaza zaangażowana w regulację pH mikrośrodowiska guza, wykazuje znaczną dodatnią korelację między poziomami jej ekspresji a niedotlenieniem guza, co czyni ją ważnym markerem złego rokowania. Co istotne, z powodu inaktywujących mutacji genu VHL i wynikającej z tego utrzymującej się aktywacji szlaku sygnałowego HIF-1α, ekspresja CAIX jest zwiększona w ponad 95% przypadków RCC. Poza układem pokarmowym i żółciowym, CAIX jest rzadko wykrywalna w zdrowych tkankach, co czyni ją idealnym celem dla obrazowania molekularnego i terapii celowanej w RCC.

CD70 (ligand CD27), należący do nadrodziny czynnika martwicy nowotworów (TNFSF7), jest normalnie eksprymowany przejściowo na aktywowanych komórkach T, komórkach B, komórkach NK i dojrzałych komórkach dendrytycznych w warunkach fizjologicznych. Ostatnie badania wskazują, że CD70 jest nieprawidłowo nadeksprymowany w 78% jasnokomórkowego RCC i 32% brodawkowatego RCC, podczas gdy jest nieobecny w prawidłowej tkance nerkowej. Ponadto, zaburzenie osi CD70-CD27 w komórkach nowotworowych i mikrośrodowisku przyczynia się do ucieczki immunologicznej i progresji guza. Ekspresja CD70 na komórkach nowotworowych jest również silnie związana ze złym rokowaniem w wielu nowotworach złośliwych. Obecnie, eliminacja komórek nowotworowych dodatnich pod względem CD70 lub blokowanie osi sygnałowej CD70-CD27 reprezentuje nowy kierunek terapeutyczny dla raka komórek nerkowych. Przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekami ukierunkowane na CD70 weszły w fazy badań klinicznych. Dlatego opracowanie znacznika radioznakowanego ukierunkowanego na CD70 ma znaczną wartość kliniczną i praktyczną. Nie tylko ułatwia precyzyjną diagnozę i określanie stadium RCC, ale także dostarcza kluczowych dowodów do badania mechanizmów immunoterapii związanych z CD70.

Podsumowując, niniejszy projekt ma na celu zbadanie wartości klinicznego zastosowania technologii obrazowania PET ukierunkowanych na PSMA, CAIX i CD70 w raku komórek nerkowych. Poprzez wykorzystanie radiofarmaceutyków PET ukierunkowanych na PSMA (np. [68Ga]Ga-PSMA), znaczników PET ukierunkowanych na CAIX (np. [68Ga]Ga-DOTA-CAIX peptyd) i znaczników PET ukierunkowanych na CD70 (np. [68Ga]Ga-NOTA-CD70 fragment przeciwciała) u pacjentów z klinicznie podejrzanym lub potwierdzonym rakiem komórek nerkowych oraz u zdrowych ochotników. Zintegrowane obrazowanie PET/MR lub PET/CT zostanie wykonane w celu ułatwienia diagnozy i określenia stadium zaawansowania raka komórek nerkowych, oceny obciążenia nowotworem oraz oceny ekspresji PSMA i CD70, wspomagając określanie strategii leczenia. Jednocześnie, wstępna analiza farmakokinetyczna nowej sondy molekularnej ukierunkowanej na CAIX zostanie przeprowadzona u zdrowych ochotników w celu wyjaśnienia jej wzorców metabolicznych i działań niepożądanych in vivo.