Undersøgelse af den diagnostiske værdi af ny PET-molekylær billeddannelse for nyrecellekarcinom

Maligne svulster udgør en af de største sygdomme, der truer menneskers sundhed, med stigende forekomst og dødelighed samt en tendens til yngre aldersgrupper, hvilket udgør en alvorlig udfordring for forebyggelse og behandling. Renalcellecarcinom (RCC) er den mest almindelige patologiske type blandt nyrekræft, der udgør omkring 70% af alle nyrekræfttilfælde. Som en højt invasiv svulst har omkring 30% af RCC-patienter fjernmetastaser ved første diagnosticering, og den postoperative recidiv- eller metastaseringsrate når også 30%. Derfor er tidlig præcis diagnosticering og nøjagtig vurdering af tumorbyrde afgørende for at forbedre patientens prognose, og rationel klinisk stadieinddeling danner grundlaget for at udvikle individuelle behandlingsstrategier.

I øjeblikket baserer billeddiagnosticering og postoperativ overvågning af renalcellecarcinom sig primært på kontrastforstærket computertomografi (CT), men denne metode har begrænsninger, især manglen på effektive og pålidelige vurderingsværktøjer for hele kroppen. På grund af den generelt lave optagelse af 18F-fluorodeoxyglukose ([18F]FDG) i RCC, er anvendelsesværdien af konventionel [18F]FDG positronemissionstomografi/computertomografi (PET/CT) i RCC-diagnosticering og -overvågning begrænset. Desuden mangler [18F]FDG PET/CT tilstrækkelig specificitet til at skelne mellem godartede og ondartede nyremasser, da nogle godartede læsioner også kan vise forøget FDG-optagelse. Som følge heraf er udviklingen af højt følsomme og specifikke molekylære billeddannelsesmetoder til at optimere RCC-diagnosticering og stadieinddeling blevet en presserende klinisk prioritet.

Nuklearmedicinske tests, der retter sig mod RCC-specifikke markører, lover at kunne tackle denne udfordring. I de senere år har prostata-specifikt membranantigen (PSMA) PET/CT-billeddannelse vist sig at have betydelig værdi i prostatakræftstadieinddeling. Flere undersøgelser indikerer PSMA-overudtryk i endothelceller af nyvascularisering på tværs af forskellige svulster. Selvom foreløbige data antyder, at PSMA PET/CT kan hjælpe med at forudsige RCC-histologisk gradering og uønsket prognose, forbliver dens præcise rolle i RCC-klinisk styring uklar. Desuden er karbanhydrase IX (CAIX) og CD70 baseret på multi-omics-analyse og storstilet patologisk forskning blevet identificeret som to fremtrædende potentielle specifikke mål i RCC.

CAIX, en transmembran metalloproteinase involveret i regulering af tumormikromiljøets pH, udviser en signifikant positiv korrelation mellem dens ekspressionsniveauer og tumorhypoksi, hvilket gør den til en vigtig markør for dårlig prognose. Bemærkelsesværdigt, på grund af VHL-gen-inaktiveringsmutationer og efterfølgende vedvarende aktivering af den nedstrøms HIF-1α-signalvej, er CAIX-ekspression opreguleret i over 95% af RCC-tilfælde. Ud over gastrointestinal- og galdesystemet er CAIX næppe påviselig i normale væv, hvilket gør den til et ideelt mål for molekylær billeddannelse og målrettet terapi i RCC.

CD70 (CD27-ligand), der tilhører tumornekrosefaktor-superfamilien (TNFSF7), udtrykkes normalt midlertidigt på aktiverede T-celler, B-celler, NK-celler og modne dendritiske celler under fysiologiske forhold. Nylige undersøgelser indikerer, at CD70 er unormalt overudtrykt i 78% af klar-celle RCC og 32% af papillær RCC, mens den er fraværende i normalt nyrevæv. Desuden bidrager dysregulering af CD70-CD27-aksen i tumorceller og mikromiljøet til immunundvigelse og tumorprogression. CD70-ekspression på tumorceller er også stærkt forbundet med dårlig prognose i flere maligniteter. I øjeblikket repræsenterer eliminering af CD70-positive tumorceller eller blokering af CD70-CD27-signalaksen en ny terapeutisk retning for renalcellecarcinom. Monoklonale antistoffer og antistof-lægemiddel-konjugater rettet mod CD70 er gået ind i kliniske forsøgsfaser. Derfor har udviklingen af et radiolableret sporstof rettet mod CD70 betydelig klinisk og praktisk værdi. Det letter ikke kun præcis diagnosticering og stadieinddeling af RCC, men giver også afgørende bevis for at studere CD70-relaterede immunoterapimekanismer.

Opsummerende sigter dette projekt mod at udforske den kliniske anvendelsesværdi af PET-billeddannelsteknologier rettet mod PSMA, CAIX og CD70 i renalcellecarcinom. Ved at anvende PSMA-målrettede PET-radiofarmaceutika (f.eks. [68Ga]Ga-PSMA), CAIX-målrettede PET-sporstoffer (f.eks. [68Ga]Ga-DOTA-CAIX-peptid) og CD70-målrettede PET-sporstoffer (f.eks. [68Ga]Ga-NOTA-CD70-antistof-fragment) i klinisk mistænkte eller bekræftede renalcellecarcinom-patienter og sunde frivillige. Integreret PET/MR eller PET/CT-billeddannelse vil blive udført for at lette diagnosticering og stadieinddeling af renalcellecarcinom, vurdere tumorbyrde og evaluere PSMA- og CD70-ekspression, og assistere i fastlæggelse af behandlingsstrategier. Samtidig vil foreløbig farmakokinetisk analyse af den nye CAIX-målrettede molekylære probe blive udført i sunde frivillige for at belyse dens metaboliske mønstre og bivirkninger in vivo.