Estudo sobre o Valor Diagnóstico da Nova Imagiologia Molecular PET para o Carcinoma das Células Renais

Os tumores malignos representam uma das principais doenças que ameaçam a saúde humana, com as suas taxas de incidência e mortalidade a continuarem a aumentar e a mostrar uma tendência para grupos etários mais jovens, apresentando um grave desafio para a prevenção e tratamento. O carcinoma de células renais (CCR) é o tipo patológico mais comum entre as malignidades renais, representando aproximadamente 70% de todos os cancros do rim. Como um tumor altamente invasivo, aproximadamente 30% dos doentes com CCR apresentam metástases distantes no diagnóstico inicial, e a taxa de recidiva ou metástase pós-operatória também atinge 30%. Portanto, o diagnóstico precoce preciso e a avaliação precisa da carga tumoral são cruciais para melhorar o prognóstico do doente, e a estadiação clínica racional forma a base para o desenvolvimento de estratégias de tratamento individualizadas.

Atualmente, o diagnóstico por imagem e a monitorização pós-operatória do carcinoma de células renais dependem principalmente da tomografia computorizada (TC) com contraste, mas este método tem limitações, particularmente a falta de ferramentas de avaliação corporal eficientes e fiáveis. Devido à captação geralmente baixa de 18F-fluorodesoxiglicose ([18F]FDG) no CCR, o valor de aplicação da tomografia por emissão de positrões/tomografia computorizada (PET/TC) convencional com [18F]FDG no diagnóstico e monitorização do CCR é limitado. Além disso, a PET/TC com [18F]FDG carece de especificidade suficiente para distinguir massas renais benignas de malignas, uma vez que algumas lesões benignas também podem exibir um aumento da captação de FDG. Consequentemente, o desenvolvimento de métodos de imagem molecular altamente sensíveis e específicos para otimizar o diagnóstico e estadiação do CCR tornou-se uma prioridade clínica urgente.

Os testes de medicina nuclear direcionados a marcadores específicos do CCR prometem abordar este desafio. Nos últimos anos, a imagem PET/TC com antigénio de membrana específico da próstata (PSMA) demonstrou valor significativo na estadiação do cancro da próstata. Múltiplos estudos indicam a sobre-expressão de PSMA nas células endoteliais da neovascularização em vários tumores. Embora dados preliminares sugiram que a PET/TC com PSMA possa ajudar a prever a classificação histológica e o prognóstico adverso do CCR, o seu papel preciso na gestão clínica do CCR permanece pouco claro. Além disso, com base na análise multi-ómica e em estudos patológicos de grande escala, a anidrase carbónica IX (CAIX) e a CD70 foram identificadas como dois potenciais alvos específicos proeminentes no CCR.

A CAIX, uma metaloproteinase transmembrana envolvida na regulação do pH do microambiente tumoral, exibe uma correlação positiva significativa entre os seus níveis de expressão e a hipóxia tumoral, tornando-a um marcador importante para mau prognóstico. Notavelmente, devido a mutações de inativação do gene VHL e subsequente ativação sustentada da via de sinalização HIF-1α a jusante, a expressão da CAIX está aumentada em mais de 95% dos casos de CCR. Para além dos sistemas gastrointestinal e biliar, a CAIX é escassamente detetável em tecidos normais, tornando-a um alvo ideal para imagem molecular e terapia direcionada no CCR.

A CD70 (ligando de CD27), pertencente à superfamília do fator de necrose tumoral (TNFSF7), é normalmente expressa transitoriamente em células T ativadas, células B, células NK e células dendríticas maduras em condições fisiológicas. Estudos recentes indicam que a CD70 é anormalmente sobre-expressa em 78% dos CCR de células claras e em 32% dos CCR papilares, enquanto está ausente no tecido renal normal. Além disso, a desregulação do eixo CD70-CD27 nas células tumorais e no microambiente contribui para a evasão imunitária e progressão tumoral. A expressão de CD70 nas células tumorais também está fortemente associada a mau prognóstico em múltiplas malignidades. Atualmente, a eliminação de células tumorais positivas para CD70 ou o bloqueio do eixo de sinalização CD70-CD27 representa uma nova direção terapêutica para o carcinoma de células renais. Anticorpos monoclonais e conjugados anticorpo-fármaco direcionados à CD70 entraram em fases de ensaio clínico. Portanto, o desenvolvimento de um marcador radioligado direcionado à CD70 possui um valor clínico e prático significativo. Não só facilita o diagnóstico preciso e a estadiação do CCR, como também fornece evidência crucial para estudar os mecanismos de imunoterapia relacionados com a CD70.

Em resumo, este projeto visa explorar o valor de aplicação clínica das tecnologias de imagem PET direcionadas ao PSMA, CAIX e CD70 no carcinoma de células renais. Utilizando radiofármacos PET direcionados ao PSMA (ex., [68Ga]Ga-PSMA), marcadores PET direcionados à CAIX (ex., [68Ga]Ga-DOTA-péptido CAIX) e marcadores PET direcionados à CD70 (ex., [68Ga]Ga-NOTA-fragmento de anticorpo CD70) em doentes com suspeita clínica ou confirmação de carcinoma de células renais e em voluntários saudáveis. Será realizada imagem PET/RM ou PET/TC integrada para facilitar o diagnóstico e estadiação do carcinoma de células renais, avaliar a carga tumoral e avaliar a expressão de PSMA e CD70, auxiliando na determinação de estratégias de tratamento. Simultaneamente, será conduzida uma análise farmacocinética preliminar da nova sonda molecular direcionada à CAIX em voluntários saudáveis para elucidar os seus padrões metabólicos e reações adversas in vivo.