Studie o diagnostické hodnotě nové PET molekulární zobrazovací metody pro karcinom ledvinových buněk

Maligní nádory představují jednu z hlavních nemocí ohrožujících lidské zdraví, přičemž jejich výskyt a úmrtnost stále rostou a vykazují trend směřující k mladším věkovým skupinám, což představuje vážnou výzvu pro prevenci a léčbu. Renální buněčný karcinom (RCC) je nejčastějším patologickým typem mezi malignitami ledvin a tvoří přibližně 70 % všech nádorů ledvin. Jako vysoce invazivní nádor má přibližně 30 % pacientů s RCC v době prvotní diagnózy vzdálené metastázy a pooperační míra recidivy nebo metastáz také dosahuje 30 %. Proto jsou časná přesná diagnóza a přesné posouzení nádorové zátěže klíčové pro zlepšení prognózy pacientů a racionální klinické staging tvoří základ pro vývoj individualizovaných léčebných strategií.

V současnosti se zobrazovací diagnostika a pooperační monitorování renálního buněčného karcinomu primárně spoléhá na kontrastem zesílenou počítačovou tomografii (CT), ale tato metoda má omezení, zejména nedostatek účinných a spolehlivých nástrojů pro celotělové hodnocení. Vzhledem k obecně nízké akumulaci 18F-fluorodeoxyglukózy ([18F]FDG) v RCC je aplikace konvenční pozitronové emisní tomografie/počítačové tomografie (PET/CT) s [18F]FDG v diagnostice a monitorování RCC omezená. Navíc [18F]FDG PET/CT postrádá dostatečnou specificitu při rozlišování benigních a maligních renálních lézí, protože některé benigní léze mohou také vykazovat zvýšenou akumulaci FDG. V důsledku toho se vývoj vysoce citlivých a specifických metod molekulárního zobrazování pro optimalizaci diagnostiky a stagingu RCC stal naléhavou klinickou prioritou.

Testy nukleární medicíny zaměřené na specifické markery RCC slibují řešení této výzvy. V posledních letech zobrazování PET/CT zaměřené na prostatický specifický membránový antigen (PSMA) prokázalo významnou hodnotu ve stagingu karcinomu prostaty. Četné studie naznačují nadměrnou expresi PSMA v endotelových buňkách neovaskularizace napříč různými nádory. Ačkoli předběžné údaje naznačují, že PSMA PET/CT může pomoci při predikci histologického stupně RCC a nepříznivé prognózy, jeho přesná role v klinickém managementu RCC zůstává nejasná. Navíc na základě multi-omics analýz a rozsáhlých patologických studií byly identifikovány karbonická anhydráza IX (CAIX) a CD70 jako dva prominentní potenciální specifické cíle v RCC.

CAIX, transmembránová metaloproteináza zapojená do regulace pH nádorového mikroprostředí, vykazuje významnou pozitivní korelaci mezi jejími hladinami exprese a hypoxií nádoru, což z ní činí důležitý marker špatné prognózy. Pozoruhodně, v důsledku inaktivujících mutací genu VHL a následné trvalé aktivace podřízené HIF-1α signalizační dráhy je exprese CAIX zvýšena u více než 95 % případů RCC. Mimo gastrointestinální a žlučové systémy je CAIX stěží detekovatelná v normálních tkáních, což z ní činí ideální cíl pro molekulární zobrazování a cílenou terapii u RCC.

CD70 (ligand CD27), patřící do nadrodiny tumor nekrotizujícího faktoru (TNFSF7), je za fyziologických podmínek normálně přechodně exprimován na aktivovaných T buňkách, B buňkách, NK buňkách a zralých dendritických buňkách. Nedávné studie naznačují, že CD70 je abnormálně nadměrně exprimován u 78 % světlobuněčných RCC a 32 % papilárních RCC, zatímco v normální ledvinové tkáni chybí. Navíc dysregulace osy CD70-CD27 v nádorových buňkách a mikroprostředí přispívá k imunitnímu úniku a progresi nádoru. Exprese CD70 na nádorových buňkách je také silně spojena se špatnou prognózou u mnoha malignit. V současnosti představuje eliminace CD70-pozitivních nádorových buněk nebo blokování signalizační osy CD70-CD27 nový terapeutický směr pro renální buněčný karcinom. Monoklonální protilátky a konjugáty protilátka-lék cílené na CD70 vstoupily do fází klinických studií. Proto má vývoj radionuklidem značené sondy cílené na CD70 významnou klinickou a praktickou hodnotu. Nejenže usnadňuje přesnou diagnózu a staging RCC, ale také poskytuje klíčové důkazy pro studium mechanismů imunoterapie souvisejících s CD70.

Shrnuto, tento projekt si klade za cíl prozkoumat klinickou aplikační hodnotu PET zobrazovacích technologií cílených na PSMA, CAIX a CD70 u renálního buněčného karcinomu. Využitím PET radiofarmak cílených na PSMA (např. [68Ga]Ga-PSMA), PET sond cílených na CAIX (např. [68Ga]Ga-DOTA-CAIX peptid) a PET sond cílených na CD70 (např. [68Ga]Ga-NOTA-CD70 fragment protilátky) u klinicky podezřelých nebo potvrzených pacientů s renálním buněčným karcinomem a zdravých dobrovolníků. Bude provedeno integrované PET/MR nebo PET/CT zobrazování pro usnadnění diagnostiky a stagingu renálního buněčného karcinomu, posouzení nádorové zátěže a vyhodnocení exprese PSMA a CD70, což pomůže při určování léčebných strategií. Současně bude u zdravých dobrovolníků provedena předběžná farmakokinetická analýza nové molekulární sondy cílené na CAIX pro objasnění jejích metabolických vzorců a nežádoucích reakcí in vivo.