Org 24448 (Ampakine) dla deficytów poznawczych w schizofrenii

To badanie jest trwającym osiem tygodni, randomizowanym, kontrolowanym placebo, prowadzonym w grupach równoległych próbą z ustaloną dawką, porównującą dwie dawki pozytywnego modulatora receptora kwasu alfa-amino-3-hydroksy-5-metyloizoksazolo-4-propionowego (AMPA), Org 24448 , dodany do stabilnej dawki atypowego leku przeciwpsychotycznego u 135 pacjentów ze schizofrenią badanych w siedmiu ośrodkach. Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania jest złożona ocena uzyskana z baterii poznawczej MATRICS. Miary objawów psychiatrycznych i funkcjonowania są drugorzędowymi punktami końcowymi. Ponieważ poprzednie badania na zwierzętach i ludziach z tym i innymi modulatorami AMPA wykryły utrzymywanie się korzyści poznawczych, to badanie powtórzy również oceny kliniczne podczas obserwacji, cztery tygodnie po zakończeniu przyjmowania badanego leku.

Podstawowy cel:

1. Porównaj wpływ ośmiotygodniowego badania Org 24448 250 mg BID, 500 mg BID i placebo na funkcje poznawcze oceniane za pomocą baterii poznawczej MATRICS.

   Cele drugorzędne:

2. Porównaj wpływ ośmiotygodniowego badania Org 24448 250 mg BID, 500 mg BID i placebo na poziom funkcjonowania mierzony przez SCoRS i UPSA.
3. Porównaj wpływ Org 24448 250 mg BID, 500 mg BID i placebo na objawy ogólne mierzone za pomocą sumy BPRS, objawy psychotyczne mierzone za pomocą elementów objawów pozytywnych BPRS i objawy negatywne mierzone za pomocą sumy SANS.

4. Oceń tolerancję Org 24448 250 mg BID i 500 mg BID w porównaniu z placebo, mierzoną za pomocą listy kontrolnej skutków ubocznych, AIMS, SAS, wskaźników ukończenia badania i częstości nieprawidłowych wartości laboratoryjnych.

   Cel trzeciorzędny:

5. Ocenić trwałość wpływu na oceny kliniczne 4 tygodnie po zakończeniu 8-tygodniowego badania.

Metody:

Lokalizacje badań: To badanie będzie koordynowane przez kierownika badania, dr Goffa, oraz jednostkę zarządzania leczeniem TURNS pod kierunkiem dr Buchanana. Pacjenci będą rekrutowani z Massachusetts General Hospital i Massachusetts Mental Health Center w Bostonie (dr. Goff), Lemuel Shattuck Hospital i Beth Israel Deaconess Medical Center (dr. Seidman), Instytut Nathana Kline'a (dr. Javitt i Nolan), Washington University Medical Center (dr. Csernansky i Barch), Maryland Psychiatric Research Center (dr. Buchanan i Gold), Duke School of Medicine (dr. McEvoy i Keefe), University of California w Los Angeles (dr. Marder i Green) oraz Columbia University (dr. Liebermana i Kimhy). TURNS to finansowany przez NIMH kontrakt na ocenę nowych związków do leczenia zaburzeń poznawczych w schizofrenii (HHSN 27820044 1003C; P.I.: Steve Marder, MD). Zarządzanie danymi będzie wykonywane przez jednostkę zarządzania danymi z badań klinicznych Instytutu Nathana Kline'a pod kierownictwem Jima Robinsona, M.S., a analizę statystyczną przeprowadzi dr Robert McMahon z Maryland Psychiatric Research Center. Org 24448 i pasujące kapsułki placebo zostaną dostarczone przez Organon Pharmaceuticals. Testy laboratoryjne zostaną przeprowadzone przez firmę Quest Diagnostics.

Pacjenci: Pacjenci będą obejmować 135 pacjentów hospitalizowanych lub pacjentów ambulatoryjnych ze schizofrenią leczonych przez co najmniej 8 tygodni stabilną dawką atypowego leku przeciwpsychotycznego innego niż klozapina. Przed włączeniem zostanie ustalone, że klinicysta zoptymalizował dawkę leku przeciwpsychotycznego i utrzymywał stałą dawkę leku przez co najmniej 4 tygodnie. Diagnozy zostaną potwierdzone za pomocą SCID. Pacjenci zostaną wykluczeni z powodu poważnej choroby medycznej, napadów padaczkowych, nadużywania substancji lub niemożności wyrażenia świadomej zgody. Ponieważ naszą podstawową hipotezą jest to, że Org 24448 poprawi pomiary uwagi i pamięci, pacjenci muszą być zdolni do uzupełnienia baterii neuropsychologicznej, ale do włączenia nie jest wymagany minimalny próg upośledzenia funkcji poznawczych.

Badanie przesiewowe: Diagnoza schizofrenii zostanie potwierdzona przez psychiatrę badawczego przy użyciu zmodyfikowanej wersji ustrukturyzowanego wywiadu klinicznego dla DSM IV (SCID). BPRS, SANS, CDRS i SAS będą administrowane w celu sprawdzenia, czy spełnione są kryteria włączenia. Przeprowadzone zostanie badanie fizykalne, w tym badanie neurologiczne, a także uzyskany zostanie wywiad medyczny, parametry życiowe (waga, tętno, temperatura w jamie ustnej, ciśnienie krwi w pozycji siedzącej i stojącej) oraz dane demograficzne. Oceny laboratoryjne będą obejmować standardowe przesiewowe badania krwi: elektrolity, kreatynina, azot mocznikowy we krwi (BUN), glukozę na czczo, enzymy wątrobowe, T4, wapń, fosforany, magnez, albuminy i pełną morfologię krwi (CBC) z rozmazem i liczbą płytek krwi. Test ciążowy zostanie wykonany u wszystkich kobiet przed menopauzą. Przeprowadzona zostanie również rutynowa analiza moczu, badanie przesiewowe leków, EKG i EEG z hiperwentylacją i stymulacją foticzną. Wizyty przesiewowe będą zbierać wszystkie dane wymagane do spełnienia kryteriów włączenia i wyłączenia, z wyjątkiem wyników na baterii MATRICS i WTAR, które zostaną podane jako pomiar wyjściowy w 1. tygodniu fazy stabilizacji, aby zminimalizować efekty praktyki. Ponadto pacjenci muszą nadal spełniać kryteria włączające i wykluczające w ocenie objawów wyjściowych, która zostanie przeprowadzona po zakończeniu fazy stabilizacji (2. tydzień stabilizacji).

Faza stabilizacji: Po uzyskaniu świadomej zgody i zakończeniu badań przesiewowych, pacjenci wezmą udział w dwutygodniowej wstępnej fazie stabilizacji placebo z pojedynczą ślepą próbą. Placebo będzie podawane w postaci dwóch kapsułek dwa razy dziennie, pakowanych w blistry identyczne z tymi, które będą używane podczas randomizowanej fazy leczenia prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby. Oceny stanu wyjściowego zostaną zakończone w fazie stabilizacji i oceniona zostanie zgodność z badanym lekiem. Osocze zostanie pobrane do oznaczenia stężeń leków przeciwpsychotycznych w 2. tygodniu fazy stabilizacji. Próbka osocza zostanie pobrana jako poziom minimalny. Ta faza ma na celu zmniejszenie odpowiedzi placebo podczas fazy leczenia prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby, umożliwienie zakończenia ocen wyjściowych i zapewnienie badaczom możliwości zidentyfikowania i rozwiązania potencjalnych problemów z przestrzeganiem zaleceń.

Bateria poznawcza konsensusu MATRICS (MCCB), test czytania dorosłych Wechslera (WTAR), skala oceny poznawczej schizofrenii (SCoRS) oraz ocena umiejętności oparta na wynikach (UPSA) Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego (UCSD) zostaną zakończone o godz. tydzień stabilizacji 1; skale kliniczne (opisane w części „Oceny”) zostaną zakończone w 2. tygodniu stabilizacji.

Faza podwójnie ślepej próby: Pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1:1 do grupy otrzymującej placebo Org 24448 250 mg BID lub Org 24448 500 mg BID podawane w identycznie wyglądających kapsułkach przez osiem tygodni. Badany lek będzie wydawany co tydzień w blistrach zawierających placebo lub kapsułki Org 24448 250 mg po zakończeniu fazy stabilizacji (2. tydzień stabilizacji i oceny wyjściowe). Pacjenci otrzymają trzy dodatkowe dni leków w przypadku opuszczenia wizyty. Wszyscy badani będą przyjmować dwie kapsułki dwa razy dziennie. Dawka leku przeciwpsychotycznego pozostanie niezmieniona podczas badania. Pacjenci będą proszeni o przyniesienie na każdą wizytę poprzedniego blistra; zostanie wykonane i zapisane zliczenie pozostałych kapsułek. Pacjenci wrócą na wizytę kontrolną w 12 tygodniu, cztery tygodnie po zakończeniu podwójnie ślepej próby. Badacze mogą zmniejszyć poranną (rano) dawkę badanego leku o jedną kapsułkę (250 mg), jeśli to konieczne ze względu na słabą tolerancję. Pacjenci mogą kontynuować leczenie zmniejszoną dawką lub po tygodniu badacz może podjąć próbę wznowienia podawania pełnej dawki (dwie kapsułki BID). Jeśli zmniejszona dawka (trzy kapsułki dziennie) nie będzie tolerowana, uczestnicy zostaną wycofani z badania. Pacjenci, którzy przegapili 7 kolejnych dni badanego leku lub którzy przyjęli 75% lub mniej dawek badanego leku przy dwóch lub więcej tabletkach, zostaną wykluczeni z badania.

Oceny: Następujące skale zostaną uzupełnione w 2. tygodniu stabilizacji (poziom wyjściowy) oraz w 2., 4., 6., 8. i 12. tygodniu i będą stanowić zestaw oceny klinicznej: Krótka Skala Oceny Psychiatrycznej (BPRS), Skala Oceny Objawy Negatywne ( SANS), Calgary Depression Rating Scale (CDRS) i Clinical Global Impression (CGI). Ponadto na początku badania oraz w 4, 8 i 12 tygodniu zostanie przeprowadzona Skala nieprawidłowych mimowolnych ruchów (AIMS) oraz Skala Simpsona Angusa dla objawów pozapiramidowych (SAS). Ocena funkcjonowania zostanie przeprowadzona na początku badania, w 4 i 8 tygodniu (lub koniec studiów) przy użyciu Skali Oceny Poznawczej Schizofrenii (SCoRS) i Oceny Umiejętności opartej na wynikach UCSD (UPSA). SCoRS zostanie powtórzony w 12. tygodniu. Funkcjonowanie poznawcze zostanie ocenione na początku badania, w 4. i 8. tygodniu (lub na końcu badania) przy użyciu baterii MATRICS plus Daily Living Memory NAB i Delayed Recall Trial of the Hopkins Verbal Learning Test. Jednotygodniowe okno (do 3 dni przed lub 4 dni po zaplanowanej wizycie) będzie dozwolone na zakończenie oceny, aby uwzględnić tylko niezwykłe lub nieuniknione okoliczności. Wszystkie strony będą certyfikowane w zakresie administrowania ocenami MATRICS, SCoRS i UPSA przed rozpoczęciem studiów. Wiarygodność między oceniającymi zostanie ustalona dla BPRS i SANS przed rozpoczęciem badania i będzie ponownie oceniana co trzy miesiące przez obieg wywiadów nagranych na wideo.

Oceny bezpieczeństwa: Co tydzień podczas dwutygodniowej fazy stabilizacji i 8-tygodniowego badania oraz co tydzień przez 4 tygodnie po zakończeniu badania będą przeprowadzane parametry życiowe i lista kontrolna działań niepożądanych, a zdarzenia niepożądane będą rejestrowane. Oceny laboratoryjne, w tym badanie moczu, zostaną powtórzone w 4, 6 i 8 tygodniu (lub na koniec badania). EKG zostanie powtórzone w 2, 4 i 8 tygodniu. Liczba białych krwinek (WBC) i bezwzględna liczba neutrofili (ANC) będą powtarzane co tydzień podczas 8-tygodniowego badania i co tydzień przez 4 tygodnie po zakończeniu badania. Badanie fizykalne, w tym badanie neurologiczne, zostanie powtórzone w 8. tygodniu (lub na koniec badania). Stężenia leku w osoczu: Osocze zostanie uzyskane na początku badania oraz w 4. i 8. tygodniu w celu oznaczenia stężeń leków przeciwpsychotycznych. Próbki osocza zostaną pobrane jako poziomy minimalne.