Bezpieczeństwo i tolerancja orotanu karboksyamidotriazolu (CTO) w guzach litych lub z Temodarem® w glejaku wielopostaciowym lub innych nawracających glejakach złośliwych lub w skojarzeniu z Temodarem® i radioterapią u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym i glejakami złośliwymi

Kryteria włączenia (ramię leczenia A)

1. Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie guzy lite, które są zaawansowane lub przerzutowe i oporne na standardową terapię lub dla których nie ma standardowej terapii.
2. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z definicją RECIST w wersji 1.1.
3. Pacjenci muszą otrzymać wcześniejszą terapię przeciwnowotworową lub nie kwalifikować się do żadnej ustalonej konwencjonalnej terapii, czy to chirurgicznej, czy farmakologicznej.
4. Przed włączeniem do badania pacjenci musieli ustąpić ze wszystkich ostrych działań niepożądanych (z wyłączeniem łysienia) wcześniejszych terapii do poziomu wyjściowego lub <= stopnia 1.
5. Pacjenci muszą mieć stan sprawności 0, 1 lub 2.
6. Pacjenci muszą być mężczyznami i kobietami w wieku >=18 lat.
7. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność szpiku kostnego, zdefiniowaną jako bezwzględna liczba neutrofili >=1,5 x 10^9/l i liczba płytek krwi >= 100 x 10^9/l.
8. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność nerek, zdefiniowaną jako stężenie kreatyniny w surowicy <= 1,2 mg/dl (jeśli > 1,2 mg/dl, obliczony klirens kreatyniny [metodą Cockcrofta-Gaulta] musi wynosić >= 60 ml/min/1,73 m^2).
9. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność wątroby, zdefiniowaną jako stężenie bilirubiny całkowitej w osoczu <=1,5 mg, transaminaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) <=2,5 x GGN. Pacjenci z chorobą Gilberta poza tymi granicami są uznawani za niekwalifikujących się.
10. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w czasie badania przesiewowego przed leczeniem.
11. Pacjenci z potencjałem rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie co najmniej jednej mechanicznej metody antykoncepcji przed włączeniem do badania i przez maksymalnie 30 dni po ostatnim podaniu badanego leku.
12. Badacz musi ocenić, czy pacjenci są zdolni do wyrażenia świadomej zgody i muszą być chętni do wyrażenia pisemnej świadomej zgody przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem.
13. Oczekiwana długość życia pacjentów powinna wynosić co najmniej 12 tygodni.

Kryteria wykluczenia (ramię leczenia A)

1. Pacjenci mogli nie otrzymywać wcześniejszej chemioterapii, terapii hormonalnej, radioterapii ani terapii biologicznej w ciągu 4 tygodni poprzedzających włączenie do badania, z wyjątkiem mitomycyny C lub nitrozomoczników, w przypadku których u pacjentów musi upłynąć 6 tygodni od wcześniejszego leczenia. W przypadku pacjentów, którzy byli leczeni terapią celowaną, przed włączeniem do badania musi upłynąć 5 okresów półtrwania tej terapii (lub 28 dni, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy).

2. Pacjenci nie mogą cierpieć na żadne współistniejące schorzenia, które mogłyby zagrozić celom tego badania oraz podporządkowaniu się i zdolności pacjentów do tolerowania tej terapii i ukończenia co najmniej 2 cykli terapii, w tym między innymi następujących:

   • Zastoinowa niewydolność serca lub niekontrolowana dławica piersiowa, przebyty zawał mięśnia sercowego w ciągu 1 roku od włączenia do badania, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub zaburzenia rytmu serca.
   • Aktywna infekcja.
   • Niestabilna cukrzyca
   • Zaburzenie psychiczne, które może zakłócać zgodę i/lub zgodność z protokołem.
3. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
4. Pacjenci z innym nowotworem złośliwym w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem: nieczerniakowego raka skóry leczonego leczniczo; lub rak in situ szyjki macicy lub piersi, który nie wymaga dalszego leczenia.
5. Pacjenci ze stwierdzonym zakażeniem HIV, HBV lub HCV.
6. Pacjenci z rozpoznaniem podstawowym lub stanem chorobowym związanym ze zwiększonym ryzykiem krwawienia.
7. Pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego. Wyjściowe badanie CT lub MRI mózgu jest wymagane tylko w przypadku klinicznego podejrzenia przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego. Wykluczeni są również pacjenci z objawami zajęcia mózgu, chorobą opon mózgowo-rdzeniowych lub napadami padaczkowymi.
8. Pacjenci nie mogą być leczeni znanymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4.

Kryteria włączenia i wyłączenia dla leczenia skojarzonego CTO plus Temodar® (grupa leczenia B): Kryteria włączenia (grupa leczenia B)

Oprócz kryteriów włączenia dotyczących odpowiedniej czynności narządów określonych dla pacjentów z zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi, pacjenci włączeni do ramienia B (terapia skojarzona CTO plus Temodar-R) muszą spełniać następujące kryteria włączenia:

1. Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie glejaka złośliwego lub inne nawracające glejaki złośliwe.
2. Mierzalny guz musi być obecny w MRI wzmocnionym gadolinem.
3. Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić co najmniej 8 tygodni.
4. Stan sprawności pacjentów musi wynosić 0, 1 lub 2 (skala ECOG).
5. Pacjenci muszą być mężczyznami i kobietami w wieku >=18 lat.
6. Przed włączeniem do badania pacjenci musieli ustąpić ze wszystkich ostrych działań niepożądanych (z wyłączeniem łysienia) wcześniejszych terapii do poziomu wyjściowego lub <= stopnia 1.
7. Pacjenci muszą wykazywać jednoznaczne dowody radiologiczne progresji nowotworu za pomocą badania MRI, które należy wykonać w ciągu 14 dni przed rejestracją, i muszą przyjmować dawkę steroidu, która była stabilna przez co najmniej 5 dni. Jeśli dawka sterydów zostanie zwiększona między datą obrazowania a rejestracją, wymagane jest nowe wyjściowe badanie MRI.

8. Pacjenci, którzy niedawno przeszli resekcję z powodu nawrotu lub progresji nowotworu złośliwego, będą kwalifikować się, o ile będą spełnione wszystkie poniższe warunki:

   1. Odzyskali skutki operacji
   2. Stopień zaawansowania choroby resztkowej ocenia się pooperacyjnie, wykonując badanie MRI nie później niż 96 godzin w bezpośrednim okresie pooperacyjnym lub co najmniej 4 tygodnie po zabiegu, w ciągu 14 dni przed rejestracją. Jeśli 96-godzinne skanowanie przypada na więcej niż 14 dni przed rejestracją, skanowanie należy powtórzyć.
9. Pacjenci muszą mieć wcześniejszą radioterapię z chemioterapią lub bez i muszą mieć progresję po radioterapii oraz muszą mieć odstęp >=12 tygodni od zakończenia radioterapii do daty rejestracji, aby zminimalizować możliwość pseudo-progresji.
10. Pacjenci leczeni lekami przeciwpadaczkowymi, które nie są znanymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4, musieli otrzymywać stabilną dawkę przez co najmniej 2 tygodnie bez oznak napadów padaczkowych w momencie rejestracji.

Kryteria wykluczenia (ramię leczenia B)

1. Pacjenci mogli nie otrzymywać wcześniejszej chemioterapii, terapii hormonalnej ani terapii biologicznej w ciągu 4 tygodni poprzedzających włączenie do badania, z wyjątkiem mitomycyny C lub nitrozomoczników, w przypadku których u pacjentów musi upłynąć 6 tygodni od wcześniejszego leczenia. W przypadku pacjentów, którzy byli leczeni terapią celowaną, przed włączeniem do badania musi upłynąć 5 okresów półtrwania tej terapii (lub 28 dni, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy). Dodatkowe wyjątki: Krótszy czas powrotu do zdrowia jest dozwolony dla następujących określonych leków: 14 dni dla winkrystyny, 21 dni dla prokarbazyny i 7 dni dla środków niecytotoksycznych, takich jak interferon, tamoksyfen, talidomid i kwas cis-retinowy.

2. Pacjenci nie mogą cierpieć na żadne współistniejące schorzenia, które mogłyby zagrozić celom tego badania oraz podporządkowaniu się i zdolności pacjentów do tolerowania tej terapii i ukończenia co najmniej 2 cykli terapii, w tym między innymi następujących:

   • Zastoinowa niewydolność serca lub niekontrolowana dławica piersiowa, przebyty zawał mięśnia sercowego w ciągu 1 roku od włączenia do badania, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub zaburzenia rytmu serca.
   • Aktywna infekcja.
   • Niestabilna cukrzyca.
   • Zaburzenie psychiczne, które może zakłócać zgodę i/lub zgodność z protokołem.
3. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
4. Pacjenci z innym nowotworem złośliwym w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem: nieczerniakowego raka skóry leczonego leczniczo; lub rak in situ szyjki macicy lub piersi, który nie wymaga dalszego leczenia.
5. Pacjenci ze stwierdzonym zakażeniem HIV, HBV lub HCV.
6. Pacjenci z rozpoznaniem podstawowym lub stanem chorobowym związanym ze zwiększonym ryzykiem krwawienia.
7. Niekontrolowana aktywność napadowa.
8. Pacjenci nie mogą być leczeni znanymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4.

Kryteria włączenia i wyłączenia dla kombinacji CTO i Temodar® w połączeniu z radioterapią (grupa leczenia C):

Kryteria włączenia (ramię leczenia C)

Oprócz kryteriów włączenia dotyczących odpowiedniej czynności narządów, określonych dla pacjentów z zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi, pacjenci włączeni do ramienia C (terapia skojarzona CTO i Temodar® w połączeniu z radioterapią) muszą spełniać następujące kryteria włączenia:

1. Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego nowo zdiagnozowanego glejaka wielopostaciowego lub inne złośliwe glejaki. Uwaga: Pacjenci z anaplastycznym skąpodrzewiakiem z delecją 1p/19q lub nieznanym statusem 1p/19q nie kwalifikują się
2. Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić co najmniej 8 tygodni
3. Stan sprawności pacjentów musi wynosić 0, 1 lub 2 (skala ECOG).
4. Pacjenci muszą być mężczyznami i kobietami w wieku >=18 lat.
5. Pacjenci muszą przejść badanie MRI wykonane w ciągu 14 dni przed rejestracją i muszą przyjmować dawkę steroidu, która była stabilna przez co najmniej 5 dni. Jeśli dawka sterydów zostanie zwiększona między datą obrazowania a rejestracją, wymagane jest nowe wyjściowe MRI.
6. Pacjenci leczeni lekami przeciwpadaczkowymi, które nie są znanymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4, musieli otrzymywać stabilną dawkę przez co najmniej 2 tygodnie bez oznak napadów padaczkowych w momencie rejestracji.

Kryteria wykluczenia (ramię leczenia C)

1. Pacjenci mogli nie mieć wcześniejszej chemioterapii, terapii hormonalnej lub terapii biologicznej glejaka.

2. Pacjenci nie mogą cierpieć na żadne współistniejące schorzenia, które mogłyby zagrozić celom tego badania oraz podporządkowaniu się i zdolności pacjentów do tolerowania tej terapii i ukończenia co najmniej 2 cykli terapii, w tym między innymi następujących:

   • Zastoinowa niewydolność serca lub niekontrolowana dławica piersiowa, przebyty zawał mięśnia sercowego w ciągu 1 roku od włączenia do badania, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub zaburzenia rytmu serca.
   • Aktywna infekcja.
   • Niestabilna cukrzyca.
   • Zaburzenie psychiczne, które może zakłócać zgodę i/lub zgodność z protokołem.
3. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
4. Pacjenci z innym nowotworem złośliwym w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem: nieczerniakowego raka skóry leczonego leczniczo; lub rak in situ szyjki macicy lub piersi, który nie wymaga dalszego leczenia.
5. Pacjenci ze stwierdzonym zakażeniem HIV, HBV lub HCV.
6. Pacjenci z rozpoznaniem podstawowym lub stanem chorobowym związanym ze zwiększonym ryzykiem krwawienia.
7. Niekontrolowana aktywność napadowa.
8. Pacjenci nie mogą być leczeni znanymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4.
9. Pacjenci z anaplastycznym skąpodrzewiakiem z delecją 1p/19q lub nieznanym statusem 1p/19q są wykluczeni.