Wpływ DPP-4 na parametry stanu zapalnego u diabetyków: aspekty związane z płcią

Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) szacuje, że ponad 180 milionów ludzi na całym świecie choruje na cukrzycę. Liczba ta prawdopodobnie wzrośnie ponad dwukrotnie do 2030 r. Co więcej, WHO ogłasza, że ​​cukrzyca jest przyczyną około 5% wszystkich zgonów na całym świecie każdego roku. Zdarzenia sercowo-naczyniowe są najczęstszą przyczyną śmierci pacjentów z T2DM. Według badania VERONA, w którym obserwowano 6000 pacjentów z cukrzycą typu 2 przez 10 lat, 44% wszystkich zgonów było spowodowanych chorobami układu krążenia, głównie zawałem serca i udarem. Interesujący jest fakt, że mężczyźni z cukrzycą mają 2 do 3 razy większe ryzyko wystąpienia CVD, podczas gdy kobiety z T2DM mają 3 do 7 razy większe ryzyko wystąpienia zdarzenia sercowo-naczyniowego, chociaż nie ma satysfakcjonującego wyjaśnienia tego zjawiska.

CVD jest spowodowane miażdżycą tętnic, stanem wynikającym z zaburzeń erekcji. Dlatego ED stanowi ważny parametr diagnostyczny i prognostyczny do oszacowania ryzyka sercowo-naczyniowego w bardzo wczesnym stadium. Takie zaburzenia erekcji są często spowodowane zmniejszoną aktywnością biologiczną NO. Cząsteczka ta jest syntetyzowana w komórkach śródbłonka poprzez utlenianie L-argininy w reakcji katalizowanej przez śródbłonkową syntazę tlenku azotu. NO jest w stanie chronić ścianę naczynia ze względu na swoje działanie rozszerzające naczynia krwionośne, antyadhezyjne i antyproliferacyjne. Badania eksperymentalne i kliniczne wykazują, że T2DM jest ściśle związana z zaburzeniami erekcji, co może być konsekwencją obniżonej bioaktywności NO. Głównymi mechanizmami wyjaśniającymi ten defekt w T2DM jest inaktywacja NO przez reaktywne formy tlenu, zmniejszenie ilości kofaktorów niezbędnych do syntezy NO, takich jak biopteryna i NADPH, a także hamowanie śródbłonkowej syntazy NO przez fosforylację (kinaza białkowa C) i O-glikozylacja (szlak heksozaminowy).

Endostatyna (ENST), czynnik antyangiogenetyczny, blokuje proliferację i migrację komórek śródbłonka, indukuje apoptozę komórek śródbłonka i tym samym hamuje angiogenezę. Podstawowe poziomy ENST w osoczu są wyższe u pacjentów z T2DM i dlatego mogą być brakującym ogniwem wyjaśniającym inaktywację NO jako czynnika proangiogennego w procesie miażdżycy.

W T2DM wysoki ładunek glukozy we krwi prowadzi do obrzęku błony podstawnej, a tym samym do mikroangiopatii. Sprzyja to genezie nadciśnienia spowodowanego stwardnieniem kłębuszków nerkowych. Ostatecznie trzy czynniki sprzyjają zwiększonemu ryzyku zawału serca i udaru mózgu:

1. Nadciśnienie
2. Wzrost VLDL (z powodu niskiego poziomu insuliny)
3. i podwyższona dyspozycja krzepnięcia (z powodu wywołanej hiperglikemią produkcji fibrynogenu, czynnika krzepnięcia V i VIII).

Jedną z trudności w T2DM jest współistnienie polineuropatii. W rezultacie objawy dławicy piersiowej pod wpływem stresu są bezbolesne, a ciche zawały są częstym zjawiskiem i często stanowią punkt końcowy postępu choroby sercowo-naczyniowej. Dlatego najważniejszym celem terapii T2DM jest zapobieganie powikłaniom wtórnym, takim jak CVD. Dlatego dokładna regulacja stężenia glukozy we krwi (monitorowana za pomocą HbA1c) odgrywa kluczową rolę w profilaktyce. Niestety tylko dwie trzecie wszystkich pacjentów z T2DM w USA i Europie znajduje się w zalecanym przedziale HbA1c (6,5-7,0%). W związku z tym doustne leki przeciwcukrzycowe wymagają stałego dostosowywania i intensyfikacji, aby opóźnić postęp T2DM. Jednak metformina i sulfonylomocznik wykolejają optymalne leczenie ze względu na niepożądane skutki uboczne, zwłaszcza hipoglikemię i przyrost masy ciała.

Ostatnio zidentyfikowano dwa hormony peptydowe, GLP-1 i GIP, o działaniu insulinotropowym. Te tak zwane inkretyny są wydzielane przez przewód pokarmowy po ekspozycji na glukozę w żywieniu. Efekty fizjologiczne skutkują

• zwiększone wydzielanie insuliny
• hamowanie wydzielania glukagonu
• i redukcji masy ciała. Zaobserwowano zmniejszenie stężenia inkretyn u pacjentów z upośledzoną tolerancją glukozy. Zatem podejście terapeutyczne polega na podwyższeniu poziomu GLP-1 i GIP poprzez zapobieganie ich degradacji przez enzym DPP-4 (dipeptydylopeptydazę 4), tzw. gliptyny, które hamują enzymy DPP-4.

Najlepsze wyniki w redukcji HbA1c osiągnięto, gdy gliptyny łączono z metforminą, glimepirydem lub pioglitazonem.

W tym badaniu pacjenci z cukrzycą typu 2, którzy przyjmują metforminę jako lek pierwszego rzutu, ale nie osiągają HbA1c poniżej 7,0% oraz z nietolerancją sulfonylomocznika (hipoglikemia w nocy) i glitazonów (otyłość, przyrost masy ciała i obrzęk kostek), będą rutynowo otrzymują terapię uzupełniającą gliptynami (Vildagliptin lub Sitagliptin) jako terapię drugiego rzutu zgodnie z wytycznymi Österreichische Diabetes Gesellschaft (ÖDG) przepisanymi przez lekarza nie biorącego udziału w tym badaniu. Ten lek jest standardową terapią ÖDG w T2DM, którą pacjenci i tak otrzymują pomimo tego badania. W związku z tym terapia gliptynami nie jest badanym lekiem i badanie również nie ma na nią wpływu. Badani zostaną tylko pacjenci, którzy spełnią kryteria włączenia do badania i dobrowolnie wezmą w nim udział.

Uzasadnienie badania

To badanie ma na celu zbadanie wpływu nowoczesnych doustnych leków przeciwcukrzycowych zgodnie z wytycznymi ÖDG na ED. Szczególny nacisk zostanie położony na wyniki pacjentów płci żeńskiej i męskiej, aby wyjaśnić różne skutki leków na parametry stanu zapalnego u kobiet i mężczyzn.

Zmierzone zostaną następujące parametry:

• Katecholaminy (norepinefryna, dopamina, epinefryna) Katecholaminy są uwalniane przez nadnercza w sytuacjach stresowych, takich jak stres psychiczny, stres fizyczny lub niski poziom cukru we krwi. Są rozpuszczalne w wodzie i wiążą się z białkami osocza w 50%. Trzy główne katecholaminy krążące we krwi to epinefryna, norepinefryna i dopamina. Produkowane są głównie z rdzenia nadnerczy i włókien pozazwojowych współczulnego układu nerwowego. Pomiar katecholamin służy jako parametr kontrolny dla zastosowanych sytuacji stresowych.
• ENST ENST, C-końcowy fragment o masie 20 kDa pochodzący z kolagenu typu XVIII, jest endogennym białkiem blokującym tworzenie się naczyń krwionośnych. Hamuje proliferację, migrację i angiogenezę komórek śródbłonka. Istnieją dowody na kilka funkcji neowaskularyzacji we wzroście blaszki miażdżycowej, które utrzymują perfuzję poza granicami dyfuzji ze światła tętnicy i zewnętrznych vasa vasorum przydankowych, odkładają cząsteczki osocza sprzyjające miażdżycy, rekrutują komórki odpornościowe i progenitorowe oraz sprzyjają krwotokowi wewnątrzpłytkowemu. ENST, jako czynnik angiostatyczny, może być bronią z wyboru w walce z tymi efektami.
• BNP Mózgowy peptyd natriuretyczny (BNP) to 32-aminokwasowy peptyd. Jest syntetyzowany głównie w lewej komorze serca jako 108-aminokwasowy prohormon preproBNP (-BNP). Hormon ten jest silnym środkiem rozszerzającym naczynia krwionośne i czynnikiem natriuretycznym regulującym homeostazę soli i wody. BNP jest magazynowany w tkance ludzkiego serca głównie jako BNP-32 z mniejszą ilością prekursora preproBNP. Krążące formy BNP w osoczu to BNP-32 i NH2-końcowa część proBNP (Nt-proBNP). Zwiększone wydzielanie BNP i Nt-proBNP występuje głównie przy zwiększonym napięciu ścian komór, obniżonej podaży tlenu, ostrym zawale mięśnia sercowego, przewlekłej niewydolności serca oraz w przeroście serca. Wykazano, że poziom Nt-proBNP był istotnie podwyższony w kohorcie pacjentów z T2DM. Podsumowując, zarówno BNP, jak i Nt-proBNP służą jako czułe markery CVD.
• Grubość błony wewnętrznej i środkowej (za pomocą ultrasonografii tętnicy szyjnej) IMT jest pomiarem grubości ścian tętnic, zwykle za pomocą ultrasonografii zewnętrznej, w celu wykrycia obecności i śledzenia progresji zmian miażdżycowych. W kilku badaniach wykazano przekrojowe powiązania między IMT tętnicy szyjnej wspólnej a czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego.
• Tętno
• Ciśnienie krwi
• EKG