Badanie bezpieczeństwa i skuteczności porównujące 3 nowe typy stentów wieńcowych

Projekt tła i badania

Badanie jest wieloośrodkowym, prospektywnym, randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby, porównującym bezpieczeństwo i skuteczność stentu uwalniającego lek (DES) Nobori®, Xience Prime® DES i metalowego stentu ProKinetic® (BMS) u pacjentów w niskie ryzyko restenozy, czyli przyjmowania stentów tylko o średnicy >=3,0 mm, na tle współczesnej terapii przeciwpłytkowej.

Zrekrutowano 2289 pacjentów w 8 ośrodkach w 5 krajach i przydzielono losowo 2:1 do grupy DES lub BMS oraz 1:1 do dowolnej podgrupy DES. Randomizację podzielono na warstwy według centrum.

Zestawy danych analizy

Pełny zestaw do analizy (FAS) będzie obejmował wszystkich randomizowanych pacjentów, od których uzyskano pisemną świadomą zgodę. Pacjenci wymagający pilnej PCI byli proszeni o ustną zgodę przed przezskórną interwencją wieńcową (PCI), a następnie o pisemną świadomą zgodę. Oznacza to, że niektórzy randomizowani pacjenci wyrazili świadomą zgodę ustną, ale nie pisemną. Pacjenci, którzy wyrazili ustną świadomą zgodę i zmarli przed uzyskaniem pisemnej świadomej zgody, zostaną uwzględnieni w FAS. Wszyscy pozostali pacjenci bez podpisanej świadomej zgody zostaną wykluczeni niezależnie od ustnej świadomej zgody. Zgodnie z zasadą zamiaru leczenia wszyscy pacjenci będą analizowani zgodnie z przydzieloną im grupą leczenia.

Zestaw per-protocol (PPS) będzie obejmował tylko tych pacjentów z FAS, którzy nie mieli jednego z następujących poważnych naruszeń protokołu:

• kryteria włączenia nie zostały spełnione
• spełnione kryteria wykluczenia
• wykonane procedury, które nie zostały zatwierdzone przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (IRB)/Komisję ds. Etyki (EC)
• nie otrzymano stentu badawczego (Nobori, Xience Prime lub ProKinetic).
• tylko stenty o średnicy nominalnej < 3 mm, pod warunkiem, że maksymalny rozmiar naczynia mierzony podczas zabiegu wynosił < 2,75 mm
• poddawanych wieloetapowej procedurze z otrzymanym innym stentem niż przydzieleni losowo do drugiego lub kolejnego etapu.

Włączenie pacjentów w wieku powyżej 75 lat nie zostało zatwierdzone przez lokalną komisję etyczną kantonu St.Gallen w Szwajcarii, w związku z czym wiek > 75 lat został dodany do kryteriów wykluczenia dla ośrodka Cantonal Hospital St. Gallen. Pacjenci, którzy nie otrzymali losowo przydzielonego stentu, ale inny stent do badania zgodnie z protokołem badania, zostaną uwzględnieni i poddani analizie zgodnie z otrzymanym stentem (zgodnie z analizą protokołu).

Charakterystyka demograficzna i wyjściowa

Dane demograficzne i wyjściowe zostaną przedstawione dla każdego ramienia leczenia z wykorzystaniem FAS. Zmienne ciągłe zostaną przedstawione jako średnia, odchylenie standardowe, mediana, 1. i 3. kwartyl. Zmienne kategoryczne zostaną przedstawione w postaci częstości i procentów. Porównania danych ciągłych zostaną wykonane przy użyciu nieparametrycznego testu sumy rang Kruskala-Wallisa. Porównania danych kategorycznych zostaną wykonane za pomocą testu chi-kwadrat, jeśli oczekiwana liczba obserwacji w każdej komórce przekroczy 5 - w przeciwnym razie zastosowany zostanie dokładny test Fishera.

Podstawowy cel

Głównym celem jest wykazanie równoważności stentu Nobori DES w porównaniu ze stentem Xience Prime DES w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów wymagających stentów o średnicy >=3,0 mm na tle współczesnej podwójnej terapii przeciwpłytkowej (DAPT) z prasugrelem i aspiryną .

Główny punkt końcowy

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest czas do wystąpienia pierwszego poważnego niepożądanego zdarzenia sercowego (MACE) obserwowanego w ciągu 24 miesięcy. MACE to złożony punkt końcowy obejmujący zgon sercowy, zawał mięśnia sercowego (MI) i rewaskularyzację naczynia docelowego (TVR).

Hipoteza statystyczna, model i metoda analizy

Hipoteza statystyczna

Statystyczna hipoteza zerowa jest taka, że ​​Nobori DES jest gorszy od Xience Prime DES pod względem wskaźnika MACE (pi) po 24 miesiącach, gdy stosuje się z góry określony margines równoważności (delta), pod względem bezwzględnej różnicy ryzyka:

H0 : pi_Nobori - pi_XiencePrime >= delta

Alternatywna hipoteza jest taka, że ​​efekt Nobori DES nie jest gorszy od Xience Prime DES przy użyciu tego samego marginesu równoważności jak powyżej.

hipoteza alternatywna (HA): pi_Nobori - pi_XiencePrime < delta

Zastosujemy margines równoważności wynoszący 3,8% bezwzględnej różnicy ryzyka. Obliczenia wielkości próby oparto na delcie = 3,8%, przy założeniu wskaźnika MACE w ramieniu Xience Prime na poziomie 7,6%, jak zaobserwowano w badaniu BASKET-PROVE (BP), dla obu DES (Kaiser i in., 2010). Podany margines równoważności zakłada, że ​​względny nadmiar zdarzeń o 50% lub więcej w grupie Nobori DES jest gorszy. Próg ten jest podobny do progu badania LEADERS (Windecker i in., 2008).

Model statystyczny i metoda analizy

Bezwzględna różnica ryzyka MACE po 24 miesiącach między Nobori DES i Xience Prime DES zostanie porównana z marginesem równoważności przy użyciu dwustronnego 95% przedziału ufności (CI) z zastosowaniem skorygowanej o ciągłość modyfikacji wyniku Wilsona metoda (Newcombe, 1998). Non-inferiority zostanie ogłoszona, jeżeli górna granica 95% przedziału ufności bezwzględnej różnicy ryzyka nie przekracza delta. Prawdopodobieństwo wystąpienia MACE w ciągu 24 miesięcy zostanie obliczone i zobrazowane graficznie za pomocą estymatora Kaplana-Meiera.

Oszacujemy współczynnik ryzyka Nobori DES w porównaniu z Xience Prime DES za pomocą analizy przeżycia proporcjonalnego hazardu (PH) Coxa, co pozwoli przetestować wyższość, jeśli można ustalić równoważność. Model będzie zawierał czynnik „typ stentu” (Nobori DES vs. Xience Prime DES) i będzie podzielony na warstwy zgodnie ze zmienną „centrum”. Współczynniki ryzyka zostaną przedstawione z odpowiednim 95% przedziałem ufności.

Założenie proporcjonalnego hazardu zostanie ocenione w dwóch krokach: 1) Wizualnie za pomocą krzywych logarytmicznych i 2) Testowanie reszt Schoenfelda pod kątem zależności od czasu. W przypadku nieproporcjonalnych zagrożeń zostanie zastosowany niezależny od czasu model regresji logistycznej do analizy częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego w ciągu 24 miesięcy jako zmienna binarna.

Dodatkowa analiza przełomowa zostanie przeprowadzona dla przedziałów czasowych 0-12 miesięcy i 12-24 miesięcy. Omówimy model PH Coxa z warstwami czasowymi, w tym termin interakcji między czynnikiem „typ stentu” a przedziałem czasowym (0-12 vs. 12-24 miesięcy). Termin interakcji zostanie porównany z hipotezą zerową o braku interakcji przy użyciu testu logarytmicznego ilorazu wiarygodności.

Analizy są wykonywane na PPS (ale patrz analizy wrażliwości). Wszystkie testy będą miały dwustronny poziom istotności alfa równy 0,05.

Postępowanie z danymi i brakami danych

Dane zostaną przeanalizowane pod kątem potencjalnych skrajnych wartości odstających. Jeśli występuje, każdy przypadek odstający zostanie zbadany. Jednak wartości odstające zostaną uwzględnione w analizie, chyba że można wykluczyć przyczynę kliniczną. Nie będzie brakujących wartości dla pierwszorzędowego punktu końcowego, ponieważ straty związane z obserwacją można uwzględnić w modelach proporcjonalnego hazardu Coxa poprzez ocenzurowanie czasu zaobserwowanego w dacie ostatniej obserwacji/ostatniego kontaktu (ocenzurowanie z prawej strony).

Analizy wrażliwości

S1: Wszystkie analizy zostaną powtórzone dla FAS. Należy zauważyć, że w przypadku analiz non-inferiority szacunki z analiz zamiaru leczenia są mniej konserwatywne, tj. poważne naruszenia protokołu.

S2: W modelu Coxa PH opisanym dla pierwszorzędowego punktu końcowego przetestujemy interakcję między „typem stentu” a „środkiem” za pomocą testu logarytmicznego ilorazu wiarygodności. Istotna interakcja oznacza różnice w efekcie leczenia w różnych ośrodkach. To określi, czy efekt leczenia był jednorodny, co jest ważne dla interpretacji wyników.

S3: W przypadku nieproporcjonalnych zagrożeń, niezależne od czasu analizy z wykorzystaniem regresji logistycznej zostaną przeprowadzone dla wcześniej określonych okresów 0-12 miesięcy i 0-24 miesięcy.

Analizy podgrup

Zbadamy wpływ Nobori DES w porównaniu z Xience Prime DES w następujących wstępnie określonych podgrupach:

1. Cukrzyca (tak vs. nie).
2. Ostry zespół wieńcowy (ACS, ACS vs. stabilna choroba wieńcowa).
3. Długość stentu na segment.
4. Otrzymano co najmniej jeden stent <3,0 mm (tak vs. nie).
5. Więcej niż jeden segment ze stentem (tak vs. nie).
6. Przebyty zawał mięśnia sercowego (tak vs. nie).
7. Aktualne palenie (tak vs. nie).
8. Płeć (kobieta vs. mężczyzna)

Warunki interakcji między czynnikiem „typ stentu” a każdym z powyższych czynników zostaną uwzględnione w modelu regresji Coxa wraz z głównymi efektami „typu stentu” i odpowiedniego czynnika oraz porównane z hipotezą zerową o braku interakcji przy użyciu logarytmiczny test ilorazu wiarygodności. Istotna interakcja oznacza, że ​​efekt leczenia jest różny w poszczególnych podgrupach.

Cele drugorzędne

A1: Wykazanie wyższości Nobori DES nad ProKinetic BMS pod względem MACE w ciągu 24 miesięcy. To porównanie będzie również działać jako kontrola wewnętrzna dla analizy równoważności (główny cel), z ProKinetic BMS jako domniemanym placebo.

A2: Porównanie Nobori DES z ProKinetic BMS oraz Nobori DES z Xience Prime DES pod względem późnej szkody (zgon sercowy, zawał mięśnia sercowego i zakrzepica w stencie od 12 do 24 miesiąca).

B: Porównanie Nobori DES z Xience Prime DES oraz Nobori DES z ProKinetic BMS pod względem dodatkowych drugorzędowych punktów końcowych.

C: Aby zbadać bezpieczeństwo – lub możliwe szkody – DAPT z prasugrelem i aspiryną u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową (CAD) w porównaniu z ostrymi zespołami wieńcowymi (ACS) w odniesieniu do krwawień.

D: Ocena wpływu DAPT z aspiryną i prasugrelem w porównaniu z aspiryną i klopidogrelem w historycznej kohorcie porównawczej z BASKET-PROVE (BP).

drugorzędowe punkty końcowe

1. Składniki podstawowego punktu końcowego.

   • Śmierć sercowa

   • Zawał mięśnia sercowego (MI)

     • Dowolny MI
     • MI niezakończony zgonem

   • Rewaskularyzacja naczynia docelowego (TVR)

     • Dowolny telewizor
     • TVR niezwiązany z MI
2. Złożony punkt końcowy bezpieczeństwa dotyczący zgonu sercowego i zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem.

3. Zakrzepica w stencie według definicji ARC.

   • Określony
   • Pewne lub prawdopodobne
   • Zdecydowany, prawdopodobny lub możliwy
4. Poważne krwawienia, w tym krwawienia prowadzące do zgonu, tj. BARC >=3.
5. Wszystkie powodują śmierć.
6. Korzyść kliniczna netto = Pierwszorzędowy punkt końcowy plus duże krwawienie.

Hipoteza statystyczna, model i metoda analizy

[A1] Nobori DES w porównaniu z ProKinetic BMS: MACE w ciągu 24 miesięcy

Statystyczna hipoteza zerowa głosi, że nie ma różnicy między Nobori DES i ProKinetic BMS pod względem MACE. Model Cox PH opisany dla pierwszorzędowego punktu końcowego, który obejmuje czynnik „typ stentu”, porównuje teraz Nobori DES z ProKinetic BMS. W przypadku nieproporcjonalnych zagrożeń zostanie wykorzystany model regresji logistycznej do analizy częstości występowania MACE w ciągu 24 miesięcy.

[A2] Nobori DES w porównaniu z ProKinetic BMS i Nobori DES w porównaniu z Xience Prime DES: Późna szkoda

Statystyczna hipoteza zerowa głosi, że nie ma różnicy między Nobori DES a Prokinetycznym BMS, ani między Nobori DES a Xience Prime DES pod względem późnej szkody. Zastosujemy model PH Coxa, analizę punktu orientacyjnego i model PH Coxa z warstwami czasowymi (dla przedziałów czasowych 0-12 miesięcy i 12-24 miesięcy), jak opisano dla głównego celu, dla punktów końcowych zgonu sercowego, niezakończony zgonem MI i zakrzepica w stencie. Ocena założenia proporcjonalnych zagrożeń zostanie przeprowadzona zgodnie z metodą opisaną dla pierwszorzędowego punktu końcowego. W przypadku zagrożeń nieproporcjonalnych do analizy częstości występowania zdarzeń zostaną wykorzystane modele regresji logistycznej.

[B] Nobori DES w porównaniu z ProKinetic BMS i Nobori DES w porównaniu z Xience Prime DES: inne drugorzędowe punkty końcowe

Statystyczna hipoteza zerowa głosi, że nie ma różnicy między Nobori DES i ProKinetic BMS oraz Nobori DES i Xience Prime DES pod względem drugorzędowych punktów końcowych. Wszystkie drugorzędowe punkty końcowe 1-6 zostaną przeanalizowane przy użyciu modeli PH Coxa z uwzględnieniem czynnika „typ stentu” i podzielone według „centrum” dla zdarzeń w ciągu 24 miesięcy — zgodnie z określeniem dla pierwszorzędowego punktu końcowego. Ocena założenia proporcjonalnych zagrożeń zostanie przeprowadzona zgodnie z metodą opisaną dla pierwszorzędowego punktu końcowego. W przypadku zagrożeń nieproporcjonalnych do analizy częstości występowania zdarzeń zostaną wykorzystane modele regresji logistycznej. Przeprowadzone zostaną analizy przełomowe w wieku 0-12 i 12-4 miesięcy. Prawdopodobieństwa bezwzględne interesującego nas zdarzenia zostaną obliczone i zwizualizowane graficznie za pomocą estymatora Kaplana-Meiera. Analizy podgrup określone dla pierwszorzędowego punktu końcowego zostaną przeprowadzone dla wszystkich drugorzędowych punktów końcowych.

[C] Bezpieczeństwo DAPT z prasugrelem i aspiryną u pacjentów ze stabilną CAD w odniesieniu do krwawień

Na potrzeby tej analizy wygenerujemy cztery podgrupy w oparciu o typ stentu (DES vs. BMS) i wskazanie: 1) DES+stabilny CAD, 2) DES+ACS, 3) BMS+stabilny CAD i 4) BMS+ACS. Punkty końcowe poważne krwawienie (BARC >=3), MACE (w tym jego składowe) i zakrzepica w stencie (patrz definicje w części 5.1) zostaną przeanalizowane przy użyciu krzywych Kaplana-Meiera i modelu PH Coxa obejmującego powyższe grupy jako 4-poziomowy czynnik „wskazanie według typu stentu” i czynnik stratyfikacji „środek”. W ten sposób dokonamy następujących porównań: a) DES-ACS vs. DES-stabilny CAD, b) BMS-ACS vs. BMS-stabilny CAD oraz c) DES-stabilny CAD vs. BMS-stabilny CAD. W przypadku nieproporcjonalnych zagrożeń analiza przeżycia zostanie uzupełniona niezależną od czasu analizą regresji logistycznej dotyczącą poważnych krwawień po 24 miesiącach, jak również w punkcie odcięcia wynoszącym 12 miesięcy.

[D] Porównanie BP II i BP w odniesieniu do DAPT z prasugrelem i aspiryną w porównaniu z klopidogrelem i aspiryną

Dokonane zostaną dwa oddzielne porównania między badaniami pod względem poważnych zdarzeń krwotocznych (BARC >=3), MACE (w tym jego składowych) i zakrzepicy w stencie (patrz definicje w części 5.1), przy użyciu FAS z obu badań (BP: jak przedstawiono w Kaiser i wsp. (2010)):

Porównanie 1

DAPT (czas trwania 12 miesięcy) z prasugrelem i aspiryną u pacjentów z DES (BP II) w porównaniu z DAPT (czas trwania 12 miesięcy) z klopidogrelem i aspiryną u pacjentów z DES (BP).

Statystyczna hipoteza zerowa głosi, że nie ma różnic w częstości występowania poważnych krwawień między leczeniem DAPT prasugrelem i aspiryną (jak w BP II) a klopidogrelem i aspiryną (jak w BP) u pacjentów leczonych DES. Poważne krwawienie w punkcie końcowym (BARC >=3) zostanie porównane między wszystkimi pacjentami z DES w BP II i wszystkimi pacjentami z DES w

BP przy użyciu modelu Cox PH. Ponieważ populacje pacjentów pochodzą z dwóch różnych badań, a nie z jednego badania z randomizacją, do zrównoważenia danych pod kątem zakłócających efektów zostanie wykorzystana analiza ważona oceną skłonności. Czynnikami predykcyjnymi służącymi do obliczania wskaźników skłonności będą potencjalne czynniki zakłócające, tj. zmienne, które mogą mieć wpływ na leczenie (DAPT określone w badaniu), jak również na wynik (występowanie krwawień), takie jak: wiek, płeć, masa ciała, czynność nerek funkcji, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, przebyty zawał mięśnia sercowego itp. Zastosujemy odwrotne ważenie prawdopodobieństwa (Hernan i Robins, 2006), aby oszacować wpływ „DAPT” na ryzyko krwawienia. Model PH Coxa będzie obejmował „DAPT” (prasugrel vs. klopidogrel) i „wskazanie” (stabilna CAD vs. ACS) jako predyktory. Ponadto model obejmie interakcję między „DAPT” a „wskazaniem”, aby sprawdzić, czy różnica wynikająca z rodzaju DAPT zależy od wskazania. Przedstawione zostaną współczynniki ryzyka wraz z odpowiadającymi im 95% przedziałem ufności. Jeśli dwa DES w BP II (Nobori i Xience Prime) różnią się pod względem krwawień, MACE i zakrzepicy w stencie, jako predyktor uwzględnimy również „typ stentu” (Cypher i Xience w BP były bardzo podobne).

Porównanie 2

DAPT z prasugrelem i aspiryną (czas trwania 1 miesiąc) (BP II) w porównaniu z DAPT z klopidogrelem i aspiryną (czas trwania 12 miesięcy) (BP) u stabilnych pacjentów z CAD z BMS.

Statystyczna hipoteza zerowa jest taka, że ​​nie ma różnic w częstości występowania poważnych krwawień między leczeniem DAPT prasugrelem i aspiryną (jak w BP II) a klopidogrelem i aspiryną (jak w BP) u stabilnych pacjentów z CAD leczonych BMS. Poważne krwawienie w punkcie końcowym (BARC >=3) zostanie porównane pomiędzy stabilnymi pacjentami z CAD z BMS z BP II i stabilnymi pacjentami z CAD z BMS z BP przy użyciu modelu Coxa PH. Jeśli chodzi o porównanie 1, zostanie przeprowadzona analiza ważona oceną skłonności i odwrotne ważenie prawdopodobieństwa zastosowane do oszacowania wpływu „DAPT” na ryzyko krwawienia. Przedstawione zostaną współczynniki ryzyka wraz z odpowiadającymi im 95% przedziałem ufności.

Ogólny

W przypadku nieproporcjonalnych zagrożeń analiza przeżycia zostanie uzupełniona niezależną od czasu analizą regresji logistycznej przypadków krwawień po 12 i 24 miesiącach, z oszacowaniem ilorazów szans zamiast ilorazów zagrożeń.

5.3 Postępowanie z danymi i brakami danych

Dane zostaną przeanalizowane pod kątem potencjalnych skrajnych wartości odstających. Jeśli występuje, każdy przypadek odstający zostanie zbadany. Jednak wartości odstające zostaną uwzględnione w analizie, chyba że można wykluczyć przyczynę kliniczną. W przypadku braków danych dla drugorzędowych punktów końcowych zostaną wykorzystane wszystkie dostępne wartości i nie zostanie wykonana imputacja brakujących wartości.

Bibliografia

Hernan, M. A. & Robins, J. M. 2006: Szacowanie skutków przyczynowych na podstawie danych epidemiologicznych. J Epidemiol Community Health 60:578-586.

Kaiser, C.; Galatius S.; Erne, P.; Eberli, F.; Alber, H.; Rickli, H.; Pedrazini, G.; Hornig, B.; Bertel, O.; Bonetti, P.; De Servi, S.; Brunner-La Rocca, H.-P.; Ricard, I. & Pfisterer, M. 2010: Stenty uwalniające lek a stenty z gołego metalu w dużych tętnicach wieńcowych. New England Journal of Medicine 363:2310-2319.

Newcombe, RG 1998: Szacowanie przedziału dla różnicy między niezależnymi proporcjami: Porównanie jedenastu metod. Statystyki w medycynie 17:873-890.

Windecker, S.; Serruys, PW; Wandel S.; Buszman, P.; Trznadel S.; Linke, A.; Lenk, K.; Ischinger, T.; Klauss, V.; Eberli, F. i in. 2008: Stent uwalniający biolimus z biodegradowalnym polimerem w porównaniu ze stentem uwalniającym sirolimus z trwałym polimerem do rewaskularyzacji wieńcowej (liderzy): randomizowana próba równoważności. Lancet 372(9644):1163-1173.

Znaczenie kliniczne:

Wyniki BPII dostarczą dowodów na działanie stentów najnowszej generacji dostępnych na rynku w codziennej praktyce oraz spostrzeżeń na temat skuteczności i bezpieczeństwa obecnych projektów stentów w całej populacji. Ponadto BPII oceni działanie DAPT z aspiryną i prasugrelem w porównaniu z aspiryną i klopidogrelem pod względem punktów końcowych niedokrwienia i krwawienia. - Zatem odkrycia te powinny mieć duży wpływ na obecne stosowanie stentów wieńcowych, schematy medycznej terapii przeciwpłytkowej i nasze zrozumienie możliwych przyczyn późnej zakrzepicy w stencie.