Sekwencyjny Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i elektromotoryczna mitomycyna-C kontra Bacillus Calmette-Guérin (BCG) sam w przypadku powierzchownego raka pęcherza moczowego wysokiego ryzyka (BCG/EMDA-MMC)

Wszyscy pacjenci z potwierdzonym histologicznie rakiem urotelialnym pęcherza moczowego w stadium pT1, zarówno brodawkowatym, jak i litym, należą do grupy wysokiego ryzyka nawrotu guza oraz umiarkowanego do wysokiego ryzyka progresji z powodu: wieloogniskowego pT1, pierwotnego lub nawrotowego, przejściowego stopnia 2. rak komórkowy; pierwotny lub nawrotowy pT1, wieloogniskowy lub pojedynczy rak przejściowokomórkowy stopnia 3; lub pT1 z rakiem in situ. Kryteria włączenia to: wiek 18 lat lub więcej; odpowiednia rezerwa szpiku kostnego; prawidłowa czynność nerek; normalna czynność wątroby; i Karnofsky stan wydajności między 50 a 100. Kryteria wykluczenia to: wcześniejsze leczenie BCG lub mitomycyną elektromotoryczną; leczenie jakimkolwiek innym środkiem cytostatycznym podawanym dopęcherzowo w ciągu ostatnich 6 miesięcy; współistniejące guzy urotelialne górnych dróg moczowych; wcześniejszy naciekający mięśnie (tj. stadium T2 lub wyższy) rak przejściowokomórkowy pęcherza moczowego; pojemność pęcherza mniejsza niż 2 l; nieleczona infekcja dróg moczowych; ciężka infekcja ogólnoustrojowa (tj. posocznica); zwężenia cewki moczowej uniemożliwiające zabiegi endoskopowe i powtórne cewnikowanie; choroba górnych dróg moczowych (np. refluks pęcherzowo-moczowodowy lub kamienie w drogach moczowych), która stwarza ryzyko dla wielu zabiegów przezcewkowych; przebyta radioterapia miednicy; inna jednoczesna chemioterapia; leczenie za pomocą modyfikatorów odpowiedzi na radioterapię lub odpowiedzi biologicznej; historia gruźlicy; inne choroby nowotworowe w ciągu 5 lat od rejestracji badania (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego); ciąża lub karmienie piersią; oraz czynniki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które wykluczałyby udział w badaniu.

Projekt badania Instytucjonalne komisje rewizyjne każdego uczestniczącego ośrodka zatwierdziły projekt badania. Każdy zarejestrowany pacjent podpisał formularz świadomej zgody zatwierdzony przez instytucjonalne komisje rewizyjne. U wszystkich chorych wykonano: badanie cytologiczne moczu pęcherza moczowego i górnych dróg moczowych; wyrywkowe biopsje typu cold-cup pęcherza moczowego i cewki moczowej gruczołu krokowego, tj. pobieranie próbek pozornie zdrowego nabłonka dróg moczowych i podejrzanych obszarów; oraz całkowitą przezcewkową resekcję wszystkich guzów pęcherza moczowego widocznych w endoskopii, zapewniając włączenie mięśnia do wyciętych próbek. Pacjenci z pozytywnym lub podejrzanym badaniem cytologicznym, rakiem in situ, guzami wieloogniskowymi lub guzami stopnia 3 przeszli ponowną resekcję przezcewkową 4-5 tygodni później. Wszyscy asesorzy kliniczni są odpowiednio przeszkoleni w zakresie powyższych procedur i nie stosuje się żadnych metod poprawiających jakość pomiarów. Wszystkie próbki biopsji guza i pęcherza moczowego są przeglądane przez patologa pod kątem stadium i stopnia. Stopień zaawansowania nowotworu jest klasyfikowany zgodnie z klasyfikacją TNM z 1997 r. Międzynarodowej Unii do Walki z Rakiem, a stopień zaawansowania nowotworu określa się zgodnie z klasyfikacją WHO z 1973 r. Pacjenci są randomizowani w ciągu 10 dni od pierwszej lub ponownej resekcji przezcewkowej. Randomizacja i zbieranie danych odbywa się za pomocą centralnego komputera. Pacjentów przydziela się do samej BCG lub do grupy BCG i elektromotorycznej mitomycyny, stosując stratyfikowaną, zablokowaną randomizację w 14 warstwach w wyniku czterech czynników: nowotwory pierwotne i nawracające; guzy wieloogniskowe i jednoogniskowe; guzy stopnia 3 w stosunku do stopnia 2; oraz obecność versus brak raka in situ. MV wygenerował i koordynował proces randomizacji. To badanie nie jest zaślepione z powodu różnic w harmonogramach leczenia i wyglądzie leków.

Harmonogramy leczenia Wszyscy pacjenci mają przydzieloną interwencję około 3 tygodnie po przezcewkowej resekcji i wielu losowych biopsjach. Wkroplenie BCG składało się z 81 mg mokrej masy podszczepu BCG Connaught (ImmuCyst®, Alfa Wassermann SpA, Bolonia, Włochy). Liofilizowaną (tj. liofilizowaną) BCG zawiesza się w 50 ml wolnego od bakterii bakteriostatycznych roztworu 0,9% chlorku sodu. Po opróżnieniu pęcherza zawiesinę podaje się dopęcherzowo przez cewnik Foleya. Roztwór utrzymuje się w pęcherzu przez 120 minut, po czym następuje opróżnienie pęcherza i usunięcie cewnika. Pacjenci losowo przydzieleni do BCG i mitomycyny są poddani ograniczeniu płynów i spożywają 2 g wodorowęglanu sodu na noc przed leczeniem, rano w dniu leczenia i 2 godziny przed leczeniem mitomycyną. Wprowadza się cewnik Foleya i objętość zalegającą po mikcji zmniejsza się do mniej niż 10 ml. 40 mg mitomycyny (Mitomycin, Kyowa Italiana Farmaceutici, Srl, Mediolan, Włochy) rozpuszczonej w 100 ml wody podaje się dopęcherzowo przez cewnik Foleya grawitacyjnie i zatrzymuje w pęcherzu przez 30 min, podczas gdy 40-60 mA na s do maksymalnie Zewnętrznie podawany jest impulsowy prąd elektryczny o natężeniu 20 mA lub 30 min.13 Dwie dyspersyjne elektrody katodowe umieszcza się na odtłuszczonej alkoholem skórze podbrzusza i nanosi 2-5 mm warstwę żelu przewodzącego. Następnie opróżnia się pęcherz i usuwa cewnik. Grupie otrzymującej samą BCG przydzielono jeden cykl leczenia dopęcherzowego na tydzień przez 6 tygodni; pacjentom, którym przydzielono sekwencyjne BCG i elektromotoryczną mitomycynę, przydzielono jeden cykl leczenia tygodniowo przez 9 tygodni, dla których jeden cykl składał się z dwóch wlewów BCG i jednego wlewu mitomycyny (łącznie trzy cykle). Pacjenci z grupy otrzymującej samą BCG, u których po 3 miesiącach od leczenia nie stwierdza się choroby, mają otrzymywać comiesięczne wlewy BCG przez 10 miesięcy. Pacjenci z grupy otrzymującej BCG i mitomycynę, u których po 3 miesiącach od leczenia nie stwierdza się choroby, mają otrzymać jeden wlew miesięcznie przez 9 miesięcy: trzy cykle mitomycyny, mitomycyny i BCG (tj. sześć wlewów mitomycyny i trzy wlewy BCG.

Leczenie podtrzymujące dla obu grup obejmuje taką samą dawkę i sposób infuzji, jak pierwotnie przydzielone leczenie.

Rola źródła finansowania Sponsor badania nie odgrywa żadnej roli w projektowaniu badania; w gromadzeniu, analizie lub interpretacji danych; lub w pisaniu raportu.