Wpływ febuksostatu w porównaniu z placebo na tolerancję wysiłku u uczestników z przewlekłą stabilną dusznicą bolesną

Kryteria przyjęcia:

1. W opinii badacza uczestnik jest w stanie zrozumieć i przestrzegać wymagań protokołu.
2. Uczestnik lub, w stosownych przypadkach, prawnie akceptowalny przedstawiciel uczestnika, podpisuje i opatruje datą pisemny formularz świadomej zgody oraz wszelkie wymagane upoważnienia do zachowania prywatności przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur badawczych.
3. Uczestnik ma stężenie moczanu w surowicy (sUA) ≥5,0 mg/dl.

4. Uczestnik ma historię dławicy piersiowej, zdefiniowaną jako:

   1. Co najmniej 3-miesięczna historia stabilnej dławicy piersiowej (co najmniej 2 epizody bólu w klatce piersiowej lub ekwiwalent dławicowy w ciągu ostatnich 30 dni); I
   2. Otrzymywanie co najmniej jednego przewlekłego leku przeciw niedokrwieniu, w tym beta-blokerów, blokerów kanału wapniowego i długo działających azotanów (dawki muszą być stabilne przez co najmniej 30 dni przed badaniem przesiewowym [dzień -21]); I

   3. Choroba wieńcowa, zdefiniowana przez:

      • ≥50% zwężenie ≥1 dużej tętnicy wieńcowej potwierdzone angiograficznie; LUB
      • Udokumentowany wcześniejszy zawał mięśnia sercowego (MI) na podstawie zmian enzymów/elektrokardiogramu (EKG); LUB
      • Udokumentowany obrazowy test wysiłkowy mięśnia sercowego; LUB
      • Wcześniejsza historia pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) lub przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) większa niż 3 miesiące przed dniem przesiewowym -21.
5. Uczestnik oszacował współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) > 30 ml/min na podstawie modyfikacji diety w chorobie nerek (MDRD) podczas wizyty przesiewowej w dniu -21.
6. Uczestnik ma normalne/kontrolowane ciśnienie krwi w Dniu 1/Randomizacji, jak zdefiniowano jako średnią z trzech ciśnień krwi w pozycji siedzącej nieprzekraczającą 140/90.
7. Uczestnikiem jest mężczyzna lub kobieta w wieku od 18 do 85 lat włącznie.
8. Kobieta w wieku rozrodczym, która jest aktywna seksualnie z niesterylizowanym partnerem płci męskiej, zgadza się na rutynowe stosowanie odpowiedniej antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody przez cały czas trwania badania.
9. Uczestnik przyjmuje stałe (30 dni) dawki leku przepisane na dowolny podstawowy stan chorobowy (tj. nadciśnienie, dusznicę bolesną) i pozostanie na stałych dawkach przez cały czas trwania badania.
10. Uczestnik jest w stanie na bieżąco przyjmować nitroglicerynę na objawy dusznicy bolesnej.
11. Czas trwania ćwiczeń ograniczony objawami, podczas ETT w dniu -14 i dniu -7, według zmodyfikowanego protokołu Bruce'a.
12. Czas trwania ćwiczeń dla dwóch ETT w dniu -14 i dniu -7 nie różnił się o więcej niż 20% dłuższego z dwóch czasów i nie różnił się o więcej niż 60 sekund. Do potwierdzenia przez Core ECG Lab przed randomizacją pacjenta.
13. Wyraźne oznaki niedokrwienia w zapisie EKG podczas ETT zarówno w dniu -14, jak i w dniu -7 (tj. 1 dodatkowy mm poziomego lub opadającego w dół obniżenia odcinka ST poza linię podstawową i ≥1 mm poniżej linii izoelektrycznej) są obecne w co najmniej jednym standardowe odprowadzenie EKG podczas ETT. Obniżenie odcinka ST w dniu -7 ≥1 mm musi zostać zweryfikowane przez Core ECG Lab przed randomizacją uczestnika.

Kryteria wyłączenia:

1. Uczestnik otrzymał dowolny badany związek w ciągu 30 dni przed dniem badania przesiewowego -21.
2. Uczestnik otrzymywał allopurynol lub febuksostat we wcześniejszym badaniu klinicznym lub jako środek terapeutyczny.
3. Uczestnik ma dnę moczanową lub wtórną hiperurykemię (np. z powodu zaburzenia mieloproliferacyjnego lub przeszczepu narządu) lub doświadczył zaostrzenia dny moczanowej.
4. Uczestnik ma historię ksantynurii.
5. Uczestnik jest członkiem najbliższej rodziny, pracownikiem ośrodka badawczego lub pozostaje w stosunku zależności z pracownikiem ośrodka badawczego, który jest zaangażowany w prowadzenie tego badania (np. małżonek, rodzic, dziecko, rodzeństwo) lub może wyrazić zgodę pod przymusem.
6. Uczestnik ma historię nadwrażliwości lub alergii na febuksostat lub nitroglicerynę.
7. Uczestnik ma hemoglobinę <10 g/l w dniu badania przesiewowego -21.
8. Uczestnik ma skurczowe ciśnienie krwi poniżej 100 mmHg.
9. Uczestnik ma ciśnienie krwi większe niż 200/100 podczas jakiejkolwiek wizyty przesiewowej lub wstępnej.
10. Uczestnik ma historię lub objawy kliniczne istotnego schorzenia, które może mieć wpływ na jego/jej zdolność do ukończenia badania.

11. Podczas każdej wizyty przesiewowej lub wstępnej uczestnik ma jedno z poniższych:

    1. Spoczynkowe obniżenie odcinka ST ≥1 mm w dowolnym odprowadzeniu.
    2. Blok lewej odnogi pęczka Hisa.
    3. Niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association.
    4. Ostry zespół wieńcowy lub zabieg rewaskularyzacji wieńcowej w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego.
    5. Zespół Wolffa-Parkinsona-White'a.
    6. Rozrusznik serca lub wszczepialny kardiowerter-defibrylator.
    7. Arytmie (tj. SVT, migotanie/trzepotanie przedsionków, częstoskurcz komorowy lub bloki odnogi pęczka Hisa związane z częstością akcji serca).
    8. Przerost lewej komory z zaburzeniami repolaryzacji.
12. Uczestnik ma niedawno przebyty (w ciągu ostatnich 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca, pomostowanie aortalno-wieńcowe, przezskórną interwencję wieńcową, encefalopatię nadciśnieniową, incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny.
13. Uczestnik ma przeciwwskazania do stosowania azotanów (ciężka niedokrwistość, podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe oraz osoby ze znaną wrażliwością lub nadwrażliwością na nitroglicerynę lub jej składniki lub inne azotany lub azotyny; jednoczesne stosowanie regularnie i/lub sporadycznie z fosfodiesterazą typu 5 ( inhibitory PDE5).

14. Uczestnik ma niestabilną dusznicę bolesną, która:

    1. Występuje, gdy uczestnik jest w spoczynku.
    2. Jest przedłużony, zwykle dłuższy niż 20 minut.
    3. Występuje wraz ze wzrostem intensywności, czasu trwania i/lub częstotliwości.
    4. Słabo reaguje na nitroglicerynę (tj. nie ustępuje po trzech dawkach nitrogliceryny lub powraca po tym, jak nitrogliceryna pomogła na początku).
15. Uczestnik nie jest w stanie ćwiczyć wystarczająco dużo, aby ukończyć ETT z powodu chromania nóg, zapalenia stawów, utraty kondycji lub powiązanej choroby płuc.
16. Uczestnik ma ciężką lub krytyczną wadę zastawkową udokumentowaną badaniem echokardiograficznym lub wrodzoną wadę serca.
17. Uczestnik ma frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) mniejszą niż 35%, co udokumentowano za pomocą echokardiogramu lub angiografii.
18. Uczestnik ma klinicznie istotne zaburzenia przewodzenia w sercu (tj. blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia, zespół chorego węzła zatokowego lub odstęp QTc >500 ms) w dniu -21.
19. Uczestnik ma aktywne ostre zapalenie mięśnia sercowego/zapalenie osierdzia w ciągu 3 miesięcy poprzedzających dzień badania przesiewowego -21.
20. Uczestnik ma kardiomiopatię przerostową.
21. Uczestnik ma poziom aminotransferazy alaninowej (ALT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AST) ponad 2,0 razy powyżej górnej granicy normy, ma czynną chorobę wątroby lub żółtaczkę.
22. Uczestnik ma historię nadużywania narkotyków (zdefiniowaną jako nielegalne zażywanie narkotyków) lub historię nadużywania alkoholu w ciągu 5 lat przed wizytą przesiewową.
23. Uczestnik jest zobowiązany lub oczekuje się, że będzie wymagał wykluczonych leków digoksyny i związków zawierających digoksynę.
24. W przypadku kobiet uczestnik jest w ciąży lub karmi piersią lub zamierza zajść w ciążę przed, w trakcie lub w ciągu 1 miesiąca po wzięciu udziału w tym badaniu; lub zamiarem dawstwa komórek jajowych w tym okresie.
25. Uczestnik brał udział w innym badaniu klinicznym w ciągu ostatnich 30 dni.
26. Uczestnik ma historię leczenia pozaustrojową kontrapulsacją zewnętrzną z powodu przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej w ciągu 3 miesięcy przed wizytą przesiewową.