BKM120 + mFOLFOX6 w zaawansowanych guzach litych z kohortą ekspansji raka trzustki

Kryteria przyjęcia:

Kryteria przyjęcia

1. Wiek ≥18 lat (brak górnej granicy wieku)
2. Histologicznie potwierdzony zaawansowany guz lity, który jest oporny na standardowe leczenie lub dla którego nie ma zaakceptowanej standardowej terapii. We wstępnym określeniu MTD akceptowalny jest każdy typ guza litego. Dla rozszerzonej kohorty 15 pacjentów z nieleczonym rakiem trzustki z przerzutami.
3. Mierzalna lub niewymierna (ale możliwa do oceny) choroba określona w Kryteriach oceny odpowiedzi w guzach litych wersja 1.1 (RECIST 1.1) w celu określenia MTD. Dla kohorty ekspansji wymagana jest mierzalna choroba.
4. Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, zgodnie z poniższą definicją: Bezwzględna liczba neutrofili ≥1500/μL, Płytki krwi ≥100 000/μL, Hemoglobina > 9g/dL (transfuzja dozwolona), Poziom bilirubiny całkowitej w normie lub ≤1,5 ​​x górna granica normy (ULN), jeśli obecne są przerzuty do wątroby; lub bilirubina całkowita ≤3 x GGN z bilirubiną bezpośrednią w normie u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta. AST(SGOT)/ALT(SGPT) w granicach normy (WNL), z wyjątkiem pacjentów z zajęciem guza wątroby, u których AspAT i AlAT ≤3 x GGN Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN LUB 24-godzinny klirens kreatyniny ≥60 ml /min Stężenia amylazy i lipazy WNL Stężenie glukozy w osoczu na czczo ≤120 mg/dl (7,8 mmol/l), INR ≤2.
5. Całkowity wapń (z uwzględnieniem albuminy surowicy) WNL (niedozwolone jest stosowanie bisfosfonianów w celu kontrolowania hiperkalcemii złośliwej).
6. Przerzuty do mózgu są dozwolone, jeśli: zastosowano leczenie ukierunkowane na OUN; wył. Terapia ukierunkowana na OUN >3 miesiące; ORAZ choroba OUN była stabilna klinicznie i radiologicznie przez co najmniej 8 tygodni, a pacjent nie był leczony kortykosteroidami
7. Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni
8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
9. Brak ograniczeń co do liczby wcześniejszych chemioterapii cytotoksycznych pod warunkiem czasu, jaki upłynął od ostatniej dawki wcześniejszej terapii (przed 1. dniem badanego leczenia): Chemioterapia cytotoksyczna ≥ czas trwania ostatniego cyklu poprzedniego schematu (z minimum 4 wszystkie, z wyjątkiem minimum 6 tygodni dla nitrozomocznika, mitomycyny-C) Terapia biologiczna (np. przeciwciał) ≥4 tygodnie ≥5 X okres półtrwania małocząsteczkowego leku (np. inhibitor kinazy tyrozynowej [TKI])
10. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
11. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i wszyscy mężczyźni muszą być chętni i zdolni do stosowania odpowiedniej antykoncepcji (metoda podwójnej bariery); WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 72 godzin przed 1. dniem leczenia.
12. Pacjent musiał wyleczyć się ze wszystkich odwracalnych działań toksycznych związanych z poprzednim leczeniem, z wyjątkiem łysienia i neuropatii stopnia 1.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z historią wcześniejszego leczenia inhibitorem PI3K
2. Pacjenci mogą obecnie nie otrzymywać żadnych innych badanych leków lub w określonych powyżej terminach przed Dniem 1 badania.
3. Pacjenci ze znanymi koagulopatiami oraz ci, którzy wymagają terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego za pomocą antykoagulantów pochodnych kumaryny
4. Pacjenci otrzymujący silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A4 lub induktor(y) CYP3A4, którzy nie mogą lub nie chcą przerwać leczenia w okresie badania (lista, patrz Załącznik B). Należy pamiętać, że dozwolone jest jednoczesne leczenie słabymi inhibitorami CYP3A4.
5. Pacjenci, którzy otrzymali żywe szczepionki lub którzy mieli bliski kontakt z osobami, które otrzymały żywe szczepionki w ciągu 7 dni od dnia 1 BKM120 (patrz Załącznik B).
6. Pacjenci, którzy przyjmowali leki ziołowe i niektóre owoce w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. Leki ziołowe obejmują między innymi ziele dziurawca, Kava, efedrynę (ma huang), miłorząb dwuklapowy, dehydroepiandrosteron (DHEA), johimbę, palmę sabałową i żeń-szeń. Owoce obejmują inhibitory CYP3A pomarańcze sewilskie, grejpfruty, pomelo lub egzotyczne owoce cytrusowe.
7. Pacjenci, którzy byli leczeni czynnikami wzrostu stymulującymi tworzenie kolonii krwiotwórczych (np. G-CSF, GM-CSF) ≤2 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku. Terapia erytropoetyną lub darbepoetyną, jeśli została rozpoczęta ≥2 tygodnie przed włączeniem, może być kontynuowana.
8. Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leki o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsades de pointes, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem stosowania badanego leku. Proszę odnieść się do tabeli 12B, aby zapoznać się z listą zabronionych leków wydłużających odstęp QT, z ryzykiem wystąpienia Torsades de Pointes.
9. Pacjenci przyjmujący przewlekle sterydy (lub inne środki immunosupresyjne) nie mogą lub nie chcą przerwać leczenia. Uwaga: Dozwolone jest stosowanie miejscowe (np. w przypadku wysypki), aerozole do inhalacji (np. w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych), krople do oczu lub wstrzyknięcia miejscowe (np. dostawowe). Dozwolony jest również krótki cykl kortykosteroidów do stosowania jako środek przeciwwymiotny przed lub w trakcie chemioterapii lub w razie potrzeby w leczeniu zapalenia płuc.
10. Pacjent ma źle kontrolowaną cukrzycę lub cukrzycę indukowaną steroidami
11. Pacjenci z następującymi zaburzeniami nastroju w ocenie Badacza lub psychiatry lub na podstawie kwestionariusza oceny nastroju pacjenta: udokumentowany medycznie wywiad lub czynny epizod dużej depresji, choroba afektywna dwubiegunowa (I lub II), zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, schizofrenia, historia prób lub myśli samobójczych lub zabójstwo/myśli samobójcze (bezpośrednie ryzyko wyrządzenia krzywdy innym)) lub pacjenci z aktywnymi ciężkimi zaburzeniami osobowości (zdefiniowanymi zgodnie z DSM-IV) nie kwalifikują się. Uwaga: w przypadku pacjentów poddawanych leczeniu psychotropowemu na początku badania dawka i schemat nie powinny być modyfikowane w ciągu ostatnich 6 tygodni poprzedzających rozpoczęcie leczenia badanym lekiem. Lęk stopnia 3 wg CTCAE, spełnia punkt odcięcia ≥ 10 w 9-punktowym Kwestionariuszu Zdrowia Pacjenta (PHQ-9) lub punkt odcięcia ≥15 w 7-punktowym Zaburzeniu Lękowym Uogólnionym (GAD-7 ) skali nastroju, lub kto wybierze pozytywną odpowiedź „1, 2 lub 3” na pytanie nr 9 dotyczące możliwości wystąpienia myśli samobójczych w PHQ-9 (niezależnie od wyniku całkowitego PHQ-9), zostanie wykluczony z badania, chyba że zostanie to odrzucone przez ocenę psychiatryczną.
12. Pacjenci z biegunką CTCAE v4 stopnia ≥2
13. Pacjenci z czynną chorobą serca, w tym którąkolwiek z poniższych: Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%, jak określono za pomocą scyntygrafii wielobramkowej (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO), QTc >480 ms w badaniu przesiewowym EKG (przy użyciu wzoru QTcF) dławica piersiowa wymagająca zastosowania leków przeciwdławicowych, komorowe zaburzenia rytmu z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych, nadkomorowe i węzłowe zaburzenia rytmu wymagające stymulatora lub niekontrolowane farmakologicznie, zaburzenia przewodzenia wymagające stymulatora, wada zastawkowa z udokumentowanym upośledzeniem czynności serca, objawowa zapalenie osierdzia.
14. Pacjent z dysfunkcją serca w wywiadzie, w tym którąkolwiek z poniższych: zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy udokumentowany utrzymującym się podwyższonym poziomem enzymów sercowych lub utrzymującymi się regionalnymi nieprawidłowościami ściany w ocenie czynności LVEF, historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (CHF) według New York Heart Klasyfikacja funkcjonalna Association (NYHA) III-IV, udokumentowana kardiomiopatia.
15. Znana diagnoza zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
16. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja. Znaczące objawowe pogorszenie czynności płuc. Jeśli istnieją wskazania kliniczne, należy rozważyć wykonanie testów czynnościowych płuc, w tym pomiarów przewidywanej objętości płuc, zdolności dyfuzyjnej tlenku węgla (DLco) i wysycenia O2 w spoczynku w powietrzu pokojowym, w celu wykluczenia zapalenia płuc lub nacieków w płucach.
17. Upośledzona funkcja przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacznie upośledzać wchłanianie BKM120 (np. zespół złego wchłaniania jelita drażliwego [IBD], resekcja jelita cienkiego, niekontrolowane wymioty lub biegunka).
18. Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię szerokopolową ≤4 tygodnie lub ograniczoną radioterapię w celu leczenia paliatywnego ≤2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii.
19. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację ≤2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii.
20. Historia reakcji alergicznej przypisywana związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do BKM120, 5FU, leukoworyny lub oksaliplatyny.
21. Pacjent nie jest w stanie lub nie chce przestrzegać protokołu badania lub w pełni współpracować z badaczem
22. Neuropatia stopnia ≥2 na początku badania
23. Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry lub wyciętego raka in situ szyjki macicy.
24. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub osoby dorosłe w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej metody antykoncepcji