Zespół glutaminianu, nadmiernego pobudzenia i niespokojnych nóg

Zespół niespokojnych nóg o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (RLS) jest poważnym problemem zdrowia publicznego, dotykającym 1,5 do 3% dorosłych Amerykanów (3-7 milionów), skutkującym głęboką utratą snu i potrzebą poruszania się podczas siedzenia lub odpoczynku w późniejszej części dnia. Wydajność pracy spada o 20%, jakość życia jest równie zła lub gorsza niż w przypadku innych chorób przewlekłych, np. zapalenie stawów i cukrzyca, a także zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. Obecnie zatwierdzone terapie dopaminergiczne nie poprawiają czasu snu, wywołują zachowania impulsywne i mogą nasilać RLS. Potrzebne są nowe metody leczenia i nowe kierunki badań w celu ich znalezienia. Obecne badania skupiające się na cechach sensorycznych nie uwzględniają ważnego aspektu RLS; tj. „nadmierne pobudzenie” lub głęboka przewlekła utrata snu bez znaczącej nadmiernej senności w ciągu dnia. To nadmierne pobudzenie wywołuje objawy RLS poprzez przytłaczanie normalnych procesów hamujących potrzebnych do zmniejszenia czuciowej i ruchowej aktywności kory mózgowej podczas odpoczynku i snu. W ten sposób nadmierne pobudzenie powoduje zarówno potrzebę ruchu RLS podczas próby odpoczynku, jak i niezdolność do utrzymania snu. Postuluje się, że biologiczne konsekwencje tego procesu nadmiernego pobudzenia dla snu (wydłużony czas czuwania) i pobudliwości korowej (jak wykazano przez przezczaszkową stymulację magnetyczną (TMS)) odzwierciedlają zwiększony stopień pobudzającej aktywności glutaminergicznej, a zatem dotknięte obszary mózgu będą wykazywać stosunkowo zwiększony poziom glutaminianu ( Glu) i glutaminy (Gln) w spektroskopii MR (MRS). Mogą również wystąpić zmiany aktywności hamującej i GABA, ale w mniejszym stopniu niż wzrost Glu/Gln. Nasze pilotażowe dane MRS odkryły nową nieprawidłowość w RLS: zwiększone stężenie Glx wzgórza (Glu + Gln), które dobrze korelowało z pomiarami nadmiernego pobudzenia podczas snu. Poziomy Glx nie są specyficzne dla roli neuroprzekaźnika Glu. W tym projekcie RLS i pasujące grupy kontrolne będą badane za pomocą polisomnogramów (PSG) oraz TMS i 7T MRI dla MRS, który zapewnia dokładny pomiar poziomów Gln, które odzwierciedlają głównie aktywność neuroprzekaźnika Glu. Pierwszym celem jest potwierdzenie, że Gln jest zwiększone we wzgórzu i ustalenie, czy występuje to również w korze ruchowej i czuciowej. Oceniony zostanie również związek między Glu, Gln i GABA. Po drugie, dokonane zostaną oceny stopnia związku między wzrostem Gln a wpływem nadmiernego pobudzenia na sen i pobudliwość korową (TMS). Pokazałoby to, że nienormalnie zwiększona aktywność Glu jest podstawowa dla hiperpobudzenia RLS i radykalnie zmienia nacisk w RLS, aby kłaść mniejszy nacisk na dopaminę, a większy na hiperpobudzenie Glu jako główną cechę RLS. Jest to zupełnie nowy kierunek badań i rozwoju terapii RLS. Nowa koncepcja nadpobudliwości dodaje brakujący wymiar do zrozumienia RLS, a mianowicie odkrycie nieprawidłowości Glu i jej centralnego związku z innymi cechami nadpobudliwości. Otwiera to możliwość rozwoju nowych badań RLS na zwierzętach i komórkach. Zapewnia nowe kierunki rozwoju leczenia farmakologicznego, zmienia nacisk na leczenie podstawowe w kierunku leków Glu, a MRS zapewnia użyteczną i dostępną miarę do oceny korzyści z leczenia farmakologicznego.