Badanie pilotażowe porównujące leczenie deksmedetomidyną i midazolamem w celu opanowania objawów u pacjentów z zaawansowanym rakiem

WPROWADZENIE I TŁO

Pacjenci z zaawansowanym rakiem, zbliżający się do końca życia, cierpią z powodu bólu, niepokoju i innych objawów, które mogą być bardzo trudne do opanowania. Obecna praktyka w Fraser Health Authority polega na przyjmowaniu tych pacjentów do jednego z trzech oddziałów opieki paliatywnej trzeciego stopnia (TPCU) w celu leczenia bólu i objawów. Po przyjęciu, jeśli środki łagodzące ból i objawy są niewystarczające, pacjentom podaje się ciągły wlew podskórny (CSCI) leku midazolam w celu opanowania objawów. Choć skuteczne, uspokojenie polekowe midazolamem często uniemożliwia pacjentom jedzenie, picie lub interakcję z otoczeniem.

Deksmedetomidyna jest wyjątkowym i obiecującym środkiem do leczenia trudnych do leczenia objawów u pacjentów paliatywnych u schyłku życia. Oprócz zapewniania proporcjonalnej sedacji w celu kontroli objawów, w porównaniu z midazolamem, deksmedetomidyna ma dodatkowe właściwości polegające na lepszym leczeniu bólu, duszności i delirium. Szczególnie interesująca dla pacjentów, którzy chcieliby nadal uczestniczyć w podejmowaniu decyzji i móc komunikować się z bliskimi pod koniec życia, jest jakość pobudzenia możliwa, gdy deksmedetomidyna jest stosowana do sedacji zamiast midazolamu. Cechy te zostały dobrze zbadane w literaturze dotyczącej oddziałów intensywnej terapii i anestezjologii, ale nie w środowisku opieki paliatywnej.

CEL I UZASADNIENIE

Obecnie standardową opieką nad pacjentami z trudnymi lub nieuleczalnymi objawami dla pacjentów przyjętych do oddziałów trzeciorzędowej opieki paliatywnej we Fraser Health jest podawanie midazolamu przez CSCI, zgodnie z zaleceniami opartymi na dowodach Fraser Health Authority (FHA) Hospice Paliative Care Program Symptom Guideline „Refractory Objawy i wytyczne dotyczące terapii sedacji paliatywnej”. Te same wytyczne stwierdzają, że wśród kryteriów wdrożenia paliatywnej terapii sedacyjnej jest to, że „we wszystkich okolicznościach oprócz najbardziej niezwykłych śmierć jest przewidywana w ciągu godzin lub dni”. Jednak wielu innych pacjentów z trudnymi lub nieuleczalnymi objawami ma naturalny przebieg choroby dłuższy niż „godziny lub dni”. Pacjenci ci odniosą korzyść ze stopnia sedacji, który jest proporcjonalny do nasilenia ich objawów. Dlatego szczególnie w tych okolicznościach konieczna jest inna opcja niż głęboka paliatywna sedacja midazolamem, gdy pacjent bardzo często chciałby być świadomy otaczających go osób i nadal nie być zdezorientowany ani odczuwać bólu.

Pomimo wielu badań wśród pacjentów oddziałów intensywnej terapii i pacjentów anestezjologicznych, tylko dwa doniesienia dotyczące czterech pacjentów oceniały stosowanie deksmedetomidyny w środowisku opieki paliatywnej. Pierwszym przypadkiem był 45-letni mężczyzna z przyzwojakiem szyjki macicy, paliatywną skalą sprawności (PPS) 10%, z niekontrolowanym bólem, bezsennością, lękiem i poważnym stresem psychicznym. W połączeniu z morfiną ciągły wlew dożylny (CIVI) deksmedetomidyny zapewnił złagodzenie bólu i niepokoju w ciągu 30 minut. Pacjent spał bez oznak bólu, ale możliwa była szybka komunikacja z siostrą. Wlew kontynuowano przez 24 godziny z dobrą kontrolą objawów fizycznych i psychicznych. Drugi przypadek dotyczył 54-letniej kobiety z rakiem piersi, PPS 20%, majaczeniem i hiperkalcemią. W leczeniu zastosowano również morfinę CIVI, haloperidol 10 mg/dobę. Deksmedetomidyna CIVI do 48-godzinnego wlewu poprawiła pobudzenie, a pacjent był w stanie wstać z łóżka, usiąść na krześle i komunikować się w razie potrzeby. W przypadku utraty dostępu dożylnego chorego poddano sedacji midazolamem CSCI w dawce 5 mg/godz. i zmarł po 72 godzinach. Trzecim przypadkiem była 40-letnia kobieta z zaawansowanym rakiem szyjki macicy, PPS 10%, niewydolnością nerek, hiperkalcemią, nieuleczalnym majaczeniem pobudzonym i bólem przy poruszaniu. Leczenie obejmowało podanie morfiny CSCI, nawodnienie i haloperidol w dawce 8 mg/dobę. Infuzja deksmedetomidyny chwilowo poprawiła delirium na 5 godzin, ale nie ból związany z ruchem. Gdy niepokój powrócił, deksmedetomidynę zmieniono na midazolam 12 mg/h przez 4 dni, aż do zgonu pacjenta. Czwarty przypadek dotyczył 46-letniej kobiety z nieuleczalnym bólem pleców i lewego brzucha i miednicy promieniującym do lewej nogi. Zdiagnozowano u niej gruczolakoraka nieznanego pochodzenia z progresywnie powiększającą się masą lewej przestrzeni zaotrzewnowej obejmującą mięsień lędźwiowy i przylegające trzony kręgowe. Po fazie miareczkowania deksmedetomidyny ból zmniejszył się do 6/10, mierzony za pomocą numerycznej skali bólu, który pacjent uznał za tolerowany. Nie było znaczącej sedacji. Trzeciego dnia ból wzrósł do 9/10. Ponieważ pacjentka chciała wrócić do domu, zamiast zwiększania dawki deksmedetomidyny rozpoczęto ciągłe znieczulenie zewnątrzoponowe bupiwakainą i klonidyną.

Obecnie trwające badania nad zastosowaniem deksmedetomidyny w środowisku opieki paliatywnej ograniczają się do badania fazy II deksmedetomidyny w leczeniu objawów dystresu u pacjentów z zaawansowanym rakiem. Celem tego badania kohortowego dziewięciu pacjentów w Duke University Medical Center jest ocena skuteczności 3 oddzielnych dawek deksmedetomidyny (0,7, 1,5, 2,5 mg/kg mc./godz. w ciągłym wlewie dożylnym) jako leczenia wspomagającego nieustępliwy ból, i/lub majaczenie u śmiertelnie chorych pacjentów z chorobą nowotworową w ostatnim tygodniu ich życia aż do śmierci. Ogólnie rzecz biorąc, w piśmiennictwie dostępnych jest niewiele dowodów wskazujących na stosowanie deksmedetomidyny w środowisku opieki paliatywnej.

Biorąc pod uwagę tę lukę w wiedzy, badacze proponują przeprowadzenie pilotażowego randomizowanego badania kontrolowanego (RCT) deksmedetomidyny CSCI w porównaniu z midazolamem CSCI u pacjentów z zaawansowanym rakiem w warunkach opieki paliatywnej.

W tym badaniu pilotażowym wybrano drogę podskórną jako preferowaną drogę podawania leku, ponieważ jest ona zgodna z aktualnym standardem opieki zgodnie z wytycznymi FHA Hospicyjnej Opieki Paliatywnej dotyczącymi objawów „Objawy oporne na leczenie i wytyczne dotyczące terapii w sedacji paliatywnej”: „Gdy to możliwe, stosowanie Midazolam przez CSCI jest preferowany, aby umożliwić odpowiednie miareczkowanie. Ogólnie rzecz biorąc, podawanie podskórne jest preferowane w stosunku do podawania dożylnego ze względu na praktyczną zaletę wlewu podskórnego i większe ryzyko bezdechu, gdy wstrzyknięcia bolusa są podawane dożylnie”. "Droga podskórna jest najczęściej stosowaną drogą pozajelitową w opiece paliatywnej", "Leki podawane drogą podskórną mają zazwyczaj wysoką biodostępność (zwykle blisko 100%)" "Wlew podskórny zapewnia stężenie we krwi porównywalne z podaniem dożylnym", „Perfuzja tkanki podskórnej jest podobna do perfuzji mięśni, ale szybkość wchłaniania jest wolniejsza”.

Deksmedetomidyna była z powodzeniem podawana przez CSCI w populacji pediatrycznej, ale jak dotąd nie była stosowana przez CSCI u pacjentów objętych opieką paliatywną. Ani midazolam, ani deksmedetomidyna nie są obecnie zatwierdzone do podawania podskórnego, ale przed rozpoczęciem badania zostanie uzyskana zgoda Health Canada na podanie podskórne zarówno deksmedetomidyny, jak i midazolamu, aby zapewnić stosowanie preferowanej drogi podskórnej (zamiast dożylnej). w środowisku opieki paliatywnej. Celem tego badania jest ocena wykonalności i kwestii metodologicznych przed włączeniem pacjentów do większego, wieloośrodkowego RCT w celu oceny skuteczności deksmedetomidyny w kontrolowaniu bólu, duszności, nudności i/lub delirium w porównaniu z midazolamem. W sumie wyniki tego programu badawczego (pilotażowe RCT i wieloośrodkowe RCT) dostarczą krytycznych informacji zarówno klinicystom, jak i decydentom ds. polityki zdrowotnej na temat stosowania deksmedetomidyny u pacjentów z zaawansowanym rakiem z trudnymi do kontrolowania lub nieuleczalnymi objawami.

PYTANIE BADAWCZE:

Ogólnym celem badaczy jest odpowiedź na następujące pytanie: Czy deksmedetomidyna poprawia kontrolę bólu, duszności, nudności i/lub delirium, ale z lepszą zdolnością do pobudzenia się w porównaniu z midazolamem u pacjentów z zaawansowanym rakiem? Jednak dla celów tego badania pilotażowego badacze odpowiedzą na następujące pytanie: Jaka jest wykonalność wieloośrodkowego RCT porównującego deksmedetomidynę z midazolamem w poprawie kontroli bólu, duszności, nudności i/lub delirium u pacjentów z zaawansowanym rakiem?

CELE BADAŃ):

Cele tego badania pilotażowego to:

• Identyfikacja czynników ułatwiających i barier w rekrutacji i wyrażaniu zgody pacjentów z zaawansowanym rakiem w opiece paliatywnej
• Ocena podrażnienia miejsca podania deksmedetomidyny w ciągłym wlewie podskórnym jako alternatywnej drogi do ciągłego wlewu dożylnego u pacjentów z zaawansowanym rakiem
• Aby ocenić wykonalność zbierania środków badawczych
• Aby ocenić użyteczność nowego badania, należy zmierzyć akceptowalną poprawę objawów w ocenie pacjenta, rodziny i personelu

Inne interesujące cele to:

• Porównanie pobudliwości pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową w opiece paliatywnej, u których objawy są kontrolowane za pomocą deksmedetomidyny i midazolamu
• Porównanie objawów bólu, duszności, nudności, majaczenia w opiece paliatywnej u chorych na zaawansowanego raka uspokojonych deksmedetomidyną w porównaniu z midazolamem