BADANIE LASER-AMI — Laser ekscymerowy a ręczna aspiracja skrzepliny w ostrym zawale mięśnia sercowego (LASER-AMI)

Ostry zawał mięśnia sercowego (AMI) jest główną przyczyną zgonów w krajach rozwiniętych. U pacjentów z AMI szybkie ponowne otwarcie niedrożnej tętnicy wieńcowej jest głównym celem terapii reperfuzyjnej w celu przywrócenia prawidłowego przepływu krwi do mięśnia sercowego, zapobiegając w ten sposób niekorzystnej przebudowie lewej komory (LV) i wystąpieniu niewydolności serca. Pierwotna przezskórna interwencja wieńcowa (PPCI) stanowi kluczowy krok w obecnym leczeniu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) (1). Jednak u znacznej części pacjentów PPCI osiąga reperfuzję nasierdziowej tętnicy wieńcowej, ale nie reperfuzję mięśnia sercowego, stan znany jako brak reflow (2), który zwiększa stopień uszkodzenia mięśnia sercowego. Odsetek pacjentów, u których uzyskano optymalną reperfuzję mięśnia sercowego, wśród pacjentów bez wstrząsu kardiogennego poddawanych PPCI, wynosi około 35% (3). Tak więc częstość występowania no-reflow pozostaje niezwykle wysoka. Co więcej, seria spójnych danych wyraźnie pokazała, że ​​no-reflow ma silny negatywny wpływ na wynik, negując potencjalne korzyści PPCI (4-10). Rzeczywiście, w porównaniu z pacjentami bez reflow, u pacjentów z no-reflow częściej występują: 1) wczesne powikłania pozawałowe (arytmie, wysięk osierdziowy, tamponada serca, wczesna zastoinowa niewydolność serca); 2) niekorzystna przebudowa LV; 3) późne ponowne hospitalizacje z powodu niewydolności serca; 4) śmiertelność. U człowieka no-reflow jest spowodowany zmienną kombinacją czterech mechanizmów patogenetycznych: 1) dystalnej embolizacji miażdżycowo-zakrzepowej, 2) uszkodzenia niedokrwiennego, 3) uszkodzenia reperfuzyjnego, 4) podatności mikrokrążenia wieńcowego na uszkodzenie (3). W konsekwencji oczekuje się, że odpowiednio zaprojektowane strategie zapobiegania lub leczenia we właściwym czasie każdego z tych elementów zmniejszą ostateczną liczbę pacjentów z no-reflow. Wyraźnie wykazano, że ręczna aspiracja skrzepliny (MTA) poprawia perfuzję mikrokrążenia i przeżywalność u pacjentów ze STEMI leczonych metodą PPCI (9,10). W związku z tym w aktualnych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) MTA jest zaleceniem 2a (1). Jednak całkowite ustąpienie odcinka ST (zdefiniowane jako >70%) uzyskuje się tylko u około 50% pacjentów (3,6), co sugeruje, że perfuzja mikrokrążenia może ulec dalszej poprawie. W takim kontekście laser ekscymerowy (EL) może odgrywać ważną rolę w zmniejszaniu częstości niedrożności naczyń mikrokrążenia. Lasery wieńcowe to urządzenia emitujące energię elektromagnetyczną, która po absorpcji w blaszce miażdżycowej może rozładować tkankę docelową (11-12). W ciągu ostatniej dekady wprowadzono drugą generację laserów impulsowych (13). Urządzenia te łączą krótki czas trwania impulsu emisji światła z długim odstępem przerwy, zapewniając w ten sposób zapobieganie urazom termicznym i niekorzystnemu wpływowi lasera na ścianę tętnicy. Fala pulsacyjna EL (308 nm, długość fali ultrafioletu, w zakresie widma UVB) jest urządzeniem zatwierdzonym przez FDA i EMEA do leczenia miażdżycowych zmian w naczyniach wieńcowych, które uważa się za „nieidealne” do standardowej angioplastyki balonowej (14-16). Co więcej, ciągłe płukanie solą fizjologiczną podczas postępu lasera pozwoliło na dalsze ograniczenie wytwarzania ciepła i uszkodzeń tkanek. Udoskonalanie urządzenia i postęp techniczny pozwoliły na zmniejszenie odsetka powikłań zabiegowych i potwierdzenie w publikowanych rejestrach bezpieczeństwa angioplastyki wspomaganej EL (17-18). W przypadku zmian zakrzepowych EL może odparować materiał zakrzepowy i blaszkę miażdżycową, prowadząc do cząstek mniejszych niż rozmiar erytrocytów, które prawdopodobnie nie zatykają mikrokrążenia (19-20) i hamuje agregację płytek krwi, wywołując ogłuszenie płytek krwi (21) . Ponadto laser jest w stanie usunąć leżącą pod spodem blaszkę miażdżycową, ograniczając w ten sposób jej trombogenność (22). EL stosowano w przypadku STEMI w rejestrach (23-26) oraz w małym randomizowanym badaniu w porównaniu z PPCI wspomaganym balonem (27), wykazując bardzo niski odsetek braku przepływu w mięśniu sercowym, oceniany na podstawie angiografii (około 5%) i elektrokardiografia (około 35%). Badania te były jednak ograniczone przez małą liczebność próby, aw przypadku większości z nich przez nierandomizowany projekt. W związku z tym konieczne stało się randomizowane badanie PPCI wspomaganego EL w celu oceny skuteczności tej mechanicznej strategii u pacjentów ze STEMI. Ponieważ PPCI wspomagane przez MTA jest obecnie zalecanym podejściem w aktualnych wytycznych, skuteczność PPCI wspomaganego przez EL należy oceniać w porównaniu z PPCI wspomaganym przez MTA. Celem tego badania, które zostanie przeprowadzone u pacjentów ze STEMI poddawanych PPCI, jest ocena wyższości PPCI wspomaganego EL w porównaniu z PPCI wspomaganym MTA, mając za pierwszorzędowy punkt końcowy częstość 90-minutowej rozdzielczości odcinka ST >70 %, a jako drugorzędowe punkty końcowe odsetek angiograficznych no-reflow, określony jako TIMI flow3 i MBG >=2 (28), ocena wielkości zawału, oceniana na podstawie pola pod krzywą markerów sercowych (29) oraz wskaźnik niekorzystnej przebudowy oceniany za pomocą echokardiografii po 6 miesiącach obserwacji

Opis próby LASER-AMI

Projekt badania

LASER-AMI to randomizowane, otwarte, ślepe badanie (PROBE), aktywne, międzynarodowe badanie kliniczne. Pacjenci poddawani PPCI zostaną losowo przydzieleni do 1 z 2 interwencyjnych strategii reperfuzji: sama PPCI wspomagana MTA lub sama PPCI wspomagana EL.

Protokół i procedura badania

Świadoma zgoda zostanie podpisana przed angiografią. Proces randomizacji rozpocznie się po zakończeniu angiografii diagnostycznej, a pacjenci zostaną przydzieleni do jednej z dwóch grup: sama PPCI wspomagana MTA; lub sam PPCI wspomagany przez EL. Zostanie otwarta kolejno ponumerowana i zapieczętowana koperta, aby uzyskać wiedzę na temat ramienia randomizacji. Każde centrum rejestrujące otrzyma od centrum promującego dokładną liczbę ponumerowanych kopert do wykorzystania w randomizacji.

Procedura interwencyjna zostanie przeprowadzona zgodnie z lokalnym protokołem. Wybór dostępu naczyniowego i rodzaju stentu należy do decyzji operatora. Wszyscy pacjenci otrzymają aspirynę per os (150-325 mg), klopidogrel (600 mg) lub prasugrel lub tikagrelor na oddziale ratunkowym. Terapia przeciwzakrzepowa w pracowni cewnikowania zostanie pozostawiona wyborowi operatora zgodnie z najnowszymi wytycznymi ESC (1); Inhibitory GP IIb/IIIa będą rozważone jako terapia ratunkowa, jeśli istnieją angiograficzne dowody na obecność masywnej skrzepliny, powolnego przepływu lub braku odpływu lub powikłania zakrzepowego. Po zidentyfikowaniu naczynia będącego winowajcą i przejściu przez zmianę prowadnikiem, rozpocznie się rekanalizacja naczynia przy użyciu MTA lub EL, zgodnie z randomizacją (patrz załącznik 1 dotyczący zaleceń dotyczących stosowania ELCA). Wybór urządzeń MTA będzie zależał od zwykłej dostępności każdej lokalizacji. Rejestrowane będą powikłania związane z ELCA lub MTA (perforacja, rozwarstwienie), jak również brak przywrócenia przepływu wstecznego i brak zwężenia odpowiedzialnego za skrzyżowanie. Zastosowanie balonu po MTA lub EL pozostawia się decyzji operatora, nawet jeśli zalecane jest bezpośrednie stentowanie. Wszystkim pacjentom po MTA lub ELCA zostanie podana dowieńcowo adenozyna (120 µg jako szybki bolus, a następnie 2 mg podane w 33 cm3 soli fizjologicznej w ciągu 2 minut jako wolny bolus).

Rekanalizacja naczynia zostanie zakończona stentowaniem wieńcowym. Postdylatacja stentu pozostaje w gestii operatora, chociaż nie zaleca się nadmiernego rozszerzania stentu w celu zmniejszenia ryzyka braku przepływu zwrotnego.

Analiza angiograficzna i elektrokardiograficzna

Analiza angiograficzna zostanie przeprowadzona off-line przez angio core lab (IsMeTT, Palermo, Włochy) i będzie obejmowała: ilościową angiografię wieńcową (31), przepływ TIMI (32), skorygowaną liczbę ramek TIMI (33), MBG (34), połączona ocena przepływu TIMI i MBG (27), punktacja skrzepliny (35) i stopień zabezpieczenia w skali Rentropa (36). Angiograficzny no-reflow zostanie zdefiniowany jako końcowy przepływ TIMI < 2 lub końcowy przepływ TIMI 3 z MBG 0/1 (3,27). Parametry te zostaną ocenione zgodnie ze zwalidowanymi metodami (31-36).

Po 90 minutach od zakończenia zabiegu zostanie zarejestrowane 12-odprowadzeniowe EKG w celu analizy rozdzielczości odcinka ST w porównaniu z EKG przy przyjęciu. Całkowita rozdzielczość odcinka ST zostanie zdefiniowana jako >70% odcinka ST w porównaniu z linią wyjściową zarówno w pojedynczym odprowadzeniu wykazującym maksymalne uniesienie ST przy przyjęciu, jak i na podstawie sumy odprowadzeń wykazujących uniesienie ST przy przyjęciu (37,38) Wyjściowe EKG zostanie również oceniony off-line pod kątem liczby załamków Q i końcowego zniekształcenia zespołu QRS (39).

Analiza EKG zostanie przeprowadzona offline przez główne laboratorium EKG (Clinica di Cardiologia, UNIVPM, Ankona, Włochy).

Protokół echokardiograficzny

W dniach od 3 do 5 oraz po 6 miesiącach od zabiegu indeksacji wszyscy pacjenci zostaną poddani kompleksowemu badaniu echokardiograficznemu przezklatkowemu 2D w spoczynku. Objętość końcowoskurczowa (LVESV) i końcoworozkurczowa (LVEDV), frakcja wyrzutowa LV (LVEF), obecność i stopień niewydolności zastawki mitralnej oraz indeks punktowy ruchu ściany (każdy segment oceniany od 1 = normalny/hiperkinetyczny, do 4 = dyskinetyczny, w 16-segmentowy model lewej komory) zostanie obliczony zgodnie z zaleceniami American Society of Echocardiography (40). Objętości LV i frakcja wyrzutowa będą mierzone zmodyfikowaną dwupłatową metodą Simpsona i dostosowywane do powierzchni ciała. Remodeling LV będzie definiowany jako wzrost objętości końcoworozkurczowej > 20% po 6 miesiącach od AMI w porównaniu z badaniem wewnątrzszpitalnym (7).

Poważne zdarzenia niepożądane

Poważne zdarzenia niepożądane będą rejestrowane i definiowane jako wszelkie nieprzewidziane zdarzenia medyczne, które skutkują zgonem sercowym, zgonem z przyczyn naczyniowych, zgonem, ponownym zawałem, rewaskularyzacją docelowej zmiany chorobowej, rewaskularyzacją docelowego naczynia lub zakrzepicą w stencie. Zostaną one przekazane Radzie ds. Bezpieczeństwa w ciągu 24 godzin od ich wystąpienia.

Pobieranie próbek krwi

Próbki krwi zostaną pobrane przed PCI oraz po 4, 8, 12, 24, 36, 48 i 72 h po zabiegu w celu oznaczenia kinazy kreatynowej – prążka mięśnia sercowego (CK-MB) (masa), troponiny-T (masa) i poziom hemoglobiny.

Obserwacja kliniczna

Częstość występowania zgonu sercowego, zawału mięśnia sercowego, rewaskularyzacji docelowej zmiany chorobowej i niewydolności serca wymagającej hospitalizacji zostanie oceniona po 6 miesiącach na podstawie wywiadu i kontroli klinicznej oraz po roku na podstawie kontaktu telefonicznego. Zgodnie z protokołem ankieterzy i egzaminatorzy nie będą wiedzieć, jaki lek został podany w czasie zabiegu. Nagromadzenie takich punktów końcowych zostanie określone jako poważne niepożądane zdarzenia sercowe (MACE).

Punkt końcowy badania

Punktem końcowym badania jest porównanie odsetka ustępowania odcinka ST po 90 minutach od PPCI pomiędzy pacjentami losowo przydzielonymi do PPCI z asystą MTA i PPCI z asystą EL. W związku z tym badanie sprawdzi, czy PPCI wspomagane EL przewyższa PPCI wspomagane MTA w zmniejszaniu częstości występowania elektrokardiograficznego braku przepływu po wykonaniu PPCI.

Drugorzędowymi punktami końcowymi są: a) angiograficzny no-reflow zdefiniowany jako przepływ TIMI ≤2 lub przepływ 3 TIMI z MBG 0/1; b) LVESV, LVEDV, LVEF i WMSI oceniane za pomocą echokardiografii wewnątrzszpitalnej i po 6 miesiącach; c) wielkość zawału zdefiniowana jako pole powierzchni CK-MB i troponiny-I pod krzywą; d) Częstość występowania MACE w obu grupach po 6 i 1 roku obserwacji.

Obliczanie mocy

LASER-AMI to randomizowane, otwarte badanie kliniczne, w którym pacjenci zostaną losowo przydzieleni do 1 z 2 strategii interwencyjnych (PPCI wspomagane MTA lub PPCI wspomagane EL). Podstawowym celem badania LASER-AMI jest sprawdzenie wyższości PPCI wspomaganego EL nad PPCI wspomaganego MTA na podstawie wskaźnika pozabiegowego STR>70% po PPCI. Wielkość próby badawczej była tak dobrana, aby wykazać istotną różnicę w pierwszorzędowym punkcie końcowym częstości STR >70%, która wynosiła około 56% w poprzednim badaniu PPCI tylko z MTA (10). Wychodząc z takich liczb, a tym samym zakładając 76% częstość zdarzeń w grupie kontrolnej z absolutnym 20% spadkiem w grupie eksperymentalnej, obliczyliśmy, że 194 pacjentów (97 na grupę) musiało zostać włączonych, aby mieć błąd alfa 0,05 i moc 0,80 w prospektywnym badaniu z randomizacją 1:1.

Analiza statystyczna

Wszystkie analizy zostaną zaplanowane i przeprowadzone zgodnie z zasadą zamiaru leczenia, ponieważ takie podejście minimalizuje ryzyko błędu selekcji i błędu alfa. Zmienne ciągłe (przedstawione jako średnia ± odchylenie standardowe) zostaną porównane testem t Studenta dla zmiennych o rozkładzie normalnym oraz testem Wilcoxona dla zmiennych o rozkładzie innym niż normalny. Testy chi-kwadrat zostaną wykorzystane do porównania zmiennych dyskretnych (raportowanych jako liczby surowe [%]). Ilorazy szans (OR) z 95% przedziałami ufności (CI) zostaną obliczone w celu porównania częstości zdarzeń w grupie PPCI wspomaganej EL z obserwowanymi w grupie PPCI wspomaganej MTA (uważanej za grupę kontrolną). Przeprowadzona zostanie również wielowymiarowa analiza regresji logistycznej w celu dalszej oceny i potwierdzenia niezależnej wartości predykcyjnej randomizacji do PPCI wspomaganego EL dla osiągnięcia STR>70% (odcięcie dla wpisu 0,05, odcięcie dla usunięcia 0,10). Ponadto dokonana zostanie ocena wielkości zawału, określona jako pole powierzchni CK-MB i troponiny-I pod krzywą, obliczone metodą trapezów liniowych (29). Jeśli brakuje wartości bazowych lub 72-godzinnych, wartość zostanie ustawiona na 0, natomiast brakujące wartości pośrednie zostaną zastąpione przez interpolację liniową. W przypadku pacjentów umierających w ciągu pierwszych 72 godzin po włączeniu pole pod krzywą zostanie ustawione jako największe pole pod krzywą odnotowane w badaniu (29). Analizy zostaną przeprowadzone przy użyciu SPSS dla Windows 11.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois). Istotność statystyczna zostanie określona przez dwustronne p < 0,05.

Ponadto zostaną przeprowadzone z góry określone analizy podgrup za pomocą wielokrotnej regresji logistycznej lub wielokrotnej regresji liniowej, odpowiednio, zgodnie z następującymi zmiennymi: klasa wiekowa, płeć, cukrzyca, zawał przedniego mięśnia sercowego, całkowity czas odcięcia niedokrwienia, dławica przedzawałowa, wyjściowa angiograficzna ocena skrzepliny, wyjściowy przepływ TIMI, liczba chorych naczyń.