Badanie fazy 2 dotyczące leczenia neoadjuwantowego porównujące wpływ hamowania AR z/bez hamowania SRC lub MEK w raku prostaty

Kryteria włączenia (pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia, aby wziąć udział w tym badaniu)

1. Chęć i zdolność do wyrażenia świadomej zgody.
2. Gruczolakorak gruczołu krokowego z planowaną RP z zamiarem wyleczenia w ramach standardowego planu postępowania.
3. Pacjent jest kandydatem do radykalnej prostatektomii.
4. Guz dostępny do biopsji.
5. Wiek ≥ 18 lat.
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. Szacunkowa długość życia ≥ 6 miesięcy,

8. Prawidłowa czynność narządów: prawidłowa czynność nerek, wątroby, hematologiczna, krzepnięcia i czynność serca:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili > 1500/µL lub liczba płytek krwi > 100 000/µL lub hemoglobina > 5,6 mmol/L (9 g/dL) podczas wizyty przesiewowej,
   2. Bilirubina całkowita, aminotransferaza alaninowa (ALT) lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) w normie podczas wizyty przesiewowej,
   3. Kreatynina < 1,5 mg/dL podczas wizyty przesiewowej,
   4. INR < 1,3 (lub < 3 jeśli przyjmuje warfarynę lub inne leki przeciwzakrzepowe) podczas wizyty przesiewowej,
   5. Albumina > 30 g/L (3,0 g/dL) podczas wizyty przesiewowej,
   6. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ DGN wg ECHO lub MUGA,
9. Pacjenci z klinicznie zlokalizowanym gruczolakorakiem gruczołu krokowego, którzy mają zostać poddani radykalnej prostatektomii (RP) z zamiarem wyleczenia i mają następujące cechy kliniczno-patologiczne: (1) Suma punktów w skali Gleasona ≥ 4+3 lub dowolna 5 w skali Gleasona, (2) PSA > 20, (3) stopień zaawansowania klinicznego ≥ T3a (dozwolona jest ocena stopnia zaawansowania za pomocą MRI).
10. Zdolny do połykania i zatrzymywania leków podawanych doustnie i nie ma żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit,
11. Chęć powstrzymania się od seksu prokreacyjnego lub stosowania odpowiedniej formy antykoncepcji. Do celów tego badania wymagane będzie stosowanie prezerwatyw lub abstynencja.

Kryteria wykluczenia (wszyscy kandydaci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia zostaną wykluczeni z udziału w badaniu)

1. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie raka prostaty,
2. Jakikolwiek składnik histologiczny nie będący gruczolakorakiem,
3. Wszelkie dowody przerzutów limfatycznych lub krwiotwórczych,

4. Klinicznie istotna choroba układu krążenia, w tym:

   1. LVEF < DGN
   2. historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego i niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu 6 miesięcy,
   3. Niekontrolowana dusznica bolesna w ciągu 3 miesięcy,
   4. Zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association (NYHA) lub pacjenci z zastoinową niewydolnością serca klasy 3 lub 4 według NYHA w wywiadzie w przeszłości, chyba że echokardiogram przesiewowy lub badanie wielobramkowe wykonane w ciągu 3 miesięcy frakcja wyrzutowa komory ≥ 45%,
   5. Jakakolwiek historia zastoinowej niewydolności serca dowolnej klasy NYHA u pacjentów przypisanych do grupy 2 (ramię trametynibu).
   6. historia klinicznie istotnych komorowych zaburzeń rytmu (np. częstoskurcz komorowy, migotanie komór, torsades de pointes),
   7. Pacjenci z defibrylatorami wewnątrzsercowymi lub rozrusznikami serca,
   8. Niedociśnienie, na które wskazuje skurczowe ciśnienie krwi < 86 milimetrów słupa rtęci (mmHg) podczas wizyty przesiewowej,
   9. Bradykardia, na którą wskazuje częstość akcji serca < 50 uderzeń na minutę w przesiewowym EKG,
   10. Nadciśnienie oporne na leczenie definiowane jako ciśnienie skurczowe > 140 mmHG i/lub rozkurczowe > 90 mmHG, którego nie można kontrolować za pomocą terapii przeciwnadciśnieniowej,
   11. QTC ≥ 480 milisekund,
   12. Znane przerzuty do serca.
5. Obecność współistniejącej choroby lub schorzenia, które mogłyby zaburzyć zdolność pacjenta do przyjęcia lub przestrzegania protokołu badania,
6. Historia śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc,

7. Historia lub obecne dowody/ryzyko zakrzepu żyły siatkówki (RVO) lub centralnej retinopatii surowiczej (CSR):

   • Historia RVO lub CSR lub czynniki predysponujące do RVO lub CSR (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa, taka jak nadciśnienie tętnicze, cukrzyca lub zespoły nadlepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie).

   • Widoczna patologia siatkówki oceniana w badaniu okulistycznym, która jest uważana za czynnik ryzyka RVO lub CSR, taka jak:

     • Dowód na nowe bańki tarczy nerwu wzrokowego
     • Dowody nowych defektów pola widzenia
     • Ciśnienie wewnątrzgałkowe > 21 mm Hg
8. Dowody koagulopatii,
9. Pacjent otrzymujący terapeutyczną antykoagulację.
10. Niechęć do stosowania odpowiedniej antykoncepcji,
11. Alergia/wrażliwość na jakikolwiek badany lek (degareliks, enzalutamid, trametynib, dazatynib) lub leki chemicznie podobne do badanego leku lub substancji pomocniczych lub dimetylosulfotlenku.
12. wcześniejsze stosowanie degareliksu, enzalutamidu, trametynibu lub dazatynibu w jakimkolwiek kontekście,
13. Znane lub podejrzewane przerzuty do mózgu lub aktywna choroba opon mózgowo-rdzeniowych lub ucisk rdzenia kręgowego.
14. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (osoby z laboratoryjnie potwierdzonym zakażeniem HBV i HCV będą dozwolone).
15. Napad drgawkowy w wywiadzie lub jakikolwiek stan, który może predysponować do napadu padaczkowego (np. wcześniejszy udar mózgu, znaczny uraz mózgu) w dowolnym momencie w przeszłości,
16. Historia utraty przytomności lub przemijającego napadu niedokrwiennego w ciągu ostatnich 12 miesięcy,
17. wcześniejsze stosowanie terapii deprywacji androgenów lub radioterapii,
18. Zaburzenia żołądka i jelit wpływające na wchłanianie (np. wycięcie żołądka, czynna choroba wrzodowa żołądka w ciągu ostatnich 3 miesięcy),
19. Jakakolwiek poważna operacja, rozległa radioterapia, chemioterapia z opóźnioną toksycznością, terapia biologiczna lub immunoterapia w ciągu 30 dni od włączenia i/lub codzienna lub cotygodniowa chemioterapia bez możliwości wystąpienia opóźnionej toksyczności w ciągu 14 dni od włączenia,
20. Hospitalizacja w ciągu 30 dni od zapisania,
21. Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat, innego niż leczony leczniczo nieczerniakowy rak skóry,
22. Korzystanie z agenta eksperymentalnego w ciągu 4 tygodni od rejestracji,
23. Stosowanie produktów ziołowych, które mogą mieć działanie hormonalne przeciw rakowi prostaty i/lub obniżać poziom PSA (np. palma sabałowa) lub ogólnoustrojowe kortykosteroidy w ilości większej niż równowartość 10 mg prednizonu dziennie w ciągu 4 tygodni od włączenia,
24. Stosowanie jakichkolwiek leków, o których wiadomo, że wpływają na poziom androgenów w surowicy lub PSA,
25. Jakikolwiek stan lub przyczyna, która w opinii Badacza zakłóca zdolność pacjenta do udziału w badaniu, co naraża pacjenta na nadmierne ryzyko lub komplikuje interpretację danych dotyczących bezpieczeństwa.