Wpływ azotanów na przebudowę kości i funkcję śródbłonka u pacjentów z cukrzycą typu 2

Cukrzyca (DM) to przewlekła, wyniszczająca choroba, która wpływa na prawie wszystkie układy organizmu z towarzyszącymi powikłaniami cukrzycowymi (neuropatia, retinopatia i nefropatia), które zwiększają globalne obciążenie cukrzycą. Te powikłania cukrzycowe powstają jako manifestacja hiperglikemicznego uszkodzenia indukowanego na poziomie komórkowym, zwłaszcza komórek śródbłonka (EC). Narażenie na stres hiperglikemiczny powoduje dysfunkcję śródbłonka, która jest głównym sprawcą chorób mikrokrążenia. Zakłócenie funkcji śródbłonka oznacza również nadejście późniejszego rozwoju choroby sercowo-naczyniowej (CVD), która obejmuje miażdżycę tętnic i chorobę wieńcową (CAD). Choroba mikronaczyniowa występuje w wyniku niedoboru silnego środka rozszerzającego naczynia śródbłonka, tlenku azotu (NO). NO odgrywa fundamentalną rolę w regulacji naczyń, w której pośredniczy rozszerzenie naczyń. Inne korzystne właściwości NO obejmują działanie przeciwpłytkowe i zapobieganie proliferacji komórek mięśni gładkich naczyń (VSMC). Nic dziwnego, że zmniejszone poziomy NO w DM ostatecznie doprowadzą do zamknięcia naczyń mikrokrążenia w siatkówce, kłębuszkach nerkowych i nerwach obwodowych (vasa nervorum).

Ostatnio układ kostny stał się kolejnym wrażliwym celem cukrzycowej choroby mikrokrążenia. Pewne czynniki predysponujące, takie jak neuropatia cukrzycowa (DN), zaburzenia widzenia (retinopatia i zaćma), zaburzenia chodu i hipoglikemia zwiększają prawdopodobieństwo złamań w DM. Wśród tych czynników DN w dużym stopniu przyczynia się do rozwoju złamań, zwłaszcza złamań kończyn dolnych.

Obecne terapie antyresorpcyjne obejmują estrogen/HTZ (hormonalna terapia zastępcza), bisfosfoniany (BPP), selektywne modulatory receptora estrogenowego (SERM) i denosumab (DMB). Leki te głównie opóźniają resorpcję kości beleczkowej, przy minimalnym wpływie na kość korową i wiążą się jedynie z 20-30% redukcją ryzyka złamań innych niż kręgi. Ponadto zmniejszają kościotworzenie i nie są pozbawione działań niepożądanych. Niektóre z tych agentów są również drogie i czasami niedostępne w niektórych krajach. Wszystkie te ograniczenia stanowią wyzwanie dla odkrycia idealnego środka, który może zapobiegać resorpcji kości, zwiększać tworzenie kości, a także zmniejszać ryzyko złamań pozakręgowych.

W ostatnim czasie terapeutyczna rola azotanów organicznych (źródła NO) w metabolizmie kostnym doprowadziła do przełomu w tej dziedzinie badań. Azotany są powszechnie stosowane w leczeniu dusznicy bolesnej. Ponieważ azotany są powszechnie dostępne, niedrogie i wiążą się z ograniczonymi skutkami ubocznymi, praktyczne byłoby wykorzystanie tych charakterystycznych cech w leczeniu chorób kości i dysfunkcji śródbłonka w DM.

CELUJE

To badanie pilotażowe ma na celu zbadanie wpływu monoazotanu izosorbidu u pacjentów z cukrzycą typu 2 w odniesieniu do:

• Jej wpływ na przebudowę kości poprzez ocenę poziomu markerów kostnych oraz jej zdolność do poprawy BMD.
• Jego rola w modulowaniu dysfunkcji śródbłonka.

HIPOTEZA

W tym randomizowanym badaniu pilotażowym pacjenci z cukrzycą typu 2, którzy otrzymują 20 mg monoazotanu izosorbidu, wykażą:

• Poprawa tworzenia kości mierzona za pomocą propeptydu prokolagenu typu 1 w surowicy (P1NP)
• Zahamowanie resorpcji kości oceniane na podstawie pomiaru C-końcowego usieciowanego telopeptydu kolagenu typu I (CTX) w surowicy
• Poprawa BMD kości piętowej
• Poprawa rozszerzania naczyń za pośrednictwem śródbłonka.

PACJENCI 40 kobiet/mężczyzn z cukrzycą typu 2 zostanie uznanych za kwalifikujących się do badania. Zostaną oni zrekrutowani z Centrum Diabetologicznego Tameside i odpowiednich przychodni lekarskich, a przed wzięciem udziału w badaniu uzyskana zostanie od nich pisemna zgoda.

Ponieważ w tym badaniu nie ma placebo, pracownik naukowy i pielęgniarka badawcza nie będą wiedzieć, jakie leczenie otrzymuje pacjent. Ponieważ wiadomo, że czas trwania cukrzycy może wpływać na krążenie mikrokrążenia i prawdopodobnie na metabolizm kości, obie grupy zostaną dopasowane pod kątem następujących zmiennych: wiek, płeć, czas trwania cukrzycy i nasilenie neuropatii.

Wszystkim uczestnikom badania zostanie zapewniona samokształcenie i zarządzanie cukrzycą wraz z poradami dietetycznymi.

RANDOMIZACJA

Za pomocą wygenerowanego komputerowo programu uczestnicy badania zostaną losowo podzieleni na 2 grupy:

• Grupa 1: 20 osobników otrzyma doustnie 20 mg/dzień monoazotanu izosorbidu
• Grupa 2: 20 pacjentów otrzyma standardową opiekę

POMIARY Parametry biochemiczne na początku badania i 6 miesięcy później

• Surowica prokolagenu typu 1 aminoterminalnego propeptydu (P1NP), markera tworzenia kości, który wskazuje na aktywność osteoblastów.
• Surowica C-końcowo usieciowany telopeptyd kolagenu typu I (CTX), marker resorpcji kości Wyjściowe parametry kliniczne
• Laserowe obrazowanie Dopplera
• BMD kości piętowej (sonometr kliniczny kości Sahara; Hologic, Waltham, MA) Próbki krwi zostaną pobrane z żyły przedłokciowej po całonocnym poście i 15-minutowym odpoczynku w pozycji leżącej.

Ocena mikrokrążenia za pomocą laserowej jonoforezy dopplerowskiej na początku badania i po 6 miesiącach Standardowym pomiarem mikrokrążenia jest laserowa jonoforeza dopplerowska, stosowana przez kilka instytutów badawczych. W tej próbie mikrokrążenie w skórze będzie mierzone na brzusznej stronie przedramienia za pomocą aparatu Perimed Laser Doppler i systemu jonoforezy.

Rozszerzenie naczyń za pośrednictwem śródbłonka będzie mierzone przez jonoforezę acetylocholiny, podczas gdy nitroprusydek sodu będzie używany do pomiaru niezależnego od śródbłonka rozszerzenia naczyń. System do jonoforezy składa się z komory ION (urządzenie do dostarczania jonoforezy), która mocno przylega do skóry oraz elektrody odniesienia. Odpowiedź w przepływie krwi zostanie zobrazowana i określona ilościowo za pomocą Perimed Laser Doppler Imager (Szwecja).

Ocena BMD kości piętowej na początku badania i po 6 miesiącach Jest to prosta i wygodna metoda oceny BMD obwodowej kości oraz oceny ryzyka złamań. Stosowanym urządzeniem jest ilościowy ultradźwięk o nazwie Sahara Clinical Bone Sonometer (Sahara Clinical Bone Sonometer; Hologic, Waltham, MA). Kość piętowa jest preferowanym miejscem obwodowym do oceny ryzyka złamania. To urządzenie wykorzystuje fale ultradźwiękowe do określenia BMD kości piętowej. W tej procedurze, po umieszczeniu bosej pięty w urządzeniu, BMD jest obliczane w ciągu 30 sekund, a następnie wyniki są generowane przez urządzenie na papierze.

ANALIZA STATYSTYCZNA Wyniki uzyskane w tym badaniu zostaną przedstawione jako różnica między wartością wyjściową i 6 miesięcy później po podaniu pojedynczej dziennej dawki doustnej 20 mg monoazotanu izosorbidu. Różnica między dwiema grupami zostanie również wywnioskowana na koniec 6 miesięcy. Zmiany parametrów szkieletowych (P1NP i CTX w surowicy) oraz mikrokrążenia zostaną porównane między dwiema grupami przy użyciu testów t w celu określenia różnic post hoc. Wartość p < 0,05 zostanie uznana za istotną. Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone przy użyciu pakietu statystycznego dla nauk społecznych (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA).

CZAS TRWANIA BADANIA Przewidywany czas rekrutacji pacjentów to 6 miesięcy. Czas trwania badania wynosi 6 miesięcy, a ostatnia wizyta kontrolna odbędzie się pod koniec 12 miesięcy.