Porównanie leczenia przeciwzakrzepowego po wymianie zastawki aortalnej. Rywaroksaban: nowe leczenie przeciwzakrzepowe u pacjentów z mechaniczną protezą aortalnej zastawki serca. (CATHAR)

Tło

Chociaż ogólna częstość powikłań związanych z implantacją sztucznej zastawki serca znacznie się zmniejszyła od jej wprowadzenia ponad 30 lat temu, zakrzepica zastawkowa i układowa choroba zakrzepowo-zatorowa pozostają głównym problemem kardiochirurgów, kardiologów i innych praktykujących klinicystów ze względu na dobrze znany potencjał spowodować katastrofalne zdarzenia, w tym udar niedokrwienny i śmierć.

Czynniki wpływające na trombogenność sztucznych zastawek serca to: zmieniony przepływ krwi i aktywacja hemostatyczna spowodowana przerwaniem ściany naczynia podczas zabiegu chirurgicznego lub wystawieniem sztucznych powierzchni na działanie krążącej krwi. Często stosuje się krótkotrwałe pozajelitowe leczenie przeciwzakrzepowe heparyną niefrakcjonowaną lub heparyną drobnocząsteczkową, aż do osiągnięcia terapeutycznego stężenia doustnego antagonisty witaminy K. W długotrwałym leczeniu tych pacjentów stosuje się antagonistów witaminy K, samych lub w połączeniu z aspiryną. Jednak antagoniści witaminy K są kłopotliwi w użyciu ze względu na ich liczne interakcje z żywnością i lekami i wymagają częstego monitorowania laboratoryjnego. Dlatego często nie są używane, a kiedy są, wskaźniki zaprzestania są wysokie. Wielu pacjentów otrzymujących fenprokumon nadal ma niewystarczającą antykoagulację. Zatem istnieje zapotrzebowanie na nowe środki przeciwkrzepliwe.

Pacjenci, którzy samodzielnie monitorują terapię antagonistami witaminy K w domu, a nie w laboratorium, częściej znajdują się w zakresie terapeutycznym i mają mniejszą częstość powikłań i hospitalizacji niż ci, którzy tego nie robią. Metaanalizy badań z randomizacją niedawno wykazały, że samokontrola pacjentów wiązała się z 33% redukcją ryzyka zgonu, 55% redukcją ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej i nieznacznym zmniejszeniem częstości poważnych krwotoków. Samokontrola wiązała się również z poprawą jakości życia i satysfakcji. Jednak liczba wartości INR w zakresie docelowym u pacjentów samokontrolujących się jest nadal bardzo niska i wynosi nie więcej niż 70% !, nawet biorąc pod uwagę szeroki zakres INR 2,5-4,5. Inną główną przeszkodą w powszechnym stosowaniu samokontroli pacjentów jest koszt. W brytyjskiej National Health Service szacowany koszt samokontroli pacjenta wynosi 122 000 GBP na rok życia skorygowany o jakość (QALY) w ciągu 5 lat i 63 000 GBP w ciągu 10 lat. Nie jest to opłacalne, biorąc pod uwagę powszechnie akceptowany próg 30 000 GBP na QALY. Koszty są związane z przenośnym urządzeniem do monitorowania INR, paskami testowymi i programami edukacyjnymi dla pacjentów.

Doustny bezpośredni inhibitor trombiny – eteksylan dabigatranu – oraz dwa doustne bezpośrednie inhibitory czynnika Xa – rywaroksaban i apiksaban – znajdują się w zaawansowanych stadiach badań klinicznych i oczekuje się, że w wielu wskazaniach zastąpią doustnych antagonistów witaminy K.

Opublikowano badanie fazy 2 z walidacją dawki oceniające stosowanie dabigatranu u pacjentów z mechanicznymi zastawkami serca (badanie RE-ALIGN). To badanie zostało zakończone przedwcześnie z powodu nadmiaru zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i krwawień wśród pacjentów leczonych dabigatranem.

Czy badanie RE-ALIGN wyklucza badanie riwaroksabanu i innych bezpośrednich doustnych inhibitorów czynnika Xa u pacjentów z mechanicznymi zastawkami serca? Niekoniecznie! Koagulacja rozwija się w co najmniej dwóch kolejnych falach wytwarzania trombiny i odkładania fibryny, przy czym czynnik Xa odgrywa kluczową rolę w jej amplifikacji. W rzeczywistości, ponieważ aktywacja 1 cząsteczki czynnika X skutkuje wytworzeniem 1000 cząsteczek trombiny, molowo czynnik Xa jest bardziej trombogenny niż trombina, a kilka linii badań pokazuje, że potrzeba mniej heparyny do zahamowania zakrzepicy przed wytworzeniem trombiny niż następnie. Dlatego istnieje solidne uzasadnienie dla postawienia hipotezy, że bezpośrednie inhibitory czynnika Xa mogą być skuteczniejsze niż dabigatran w zapobieganiu zdarzeniom zakrzepowo-zatorowym u pacjentów z mechanicznymi zastawkami serca.

Cel

Główny cel: CATHAR to badanie pilotażowe mające na celu określenie, czy riwaroksaban jest wykonalny i bezpieczny w zapobieganiu poważnym powikłaniom u pacjentów poddawanych mechanicznej wymianie zastawki aortalnej serca.

Celem drugorzędnym będzie określenie wartości markerów molekularnych odpowiednich do monitorowania skuteczności przeciwzakrzepowej rywaroksabanu i jej korelacji z przezczaszkową liczbą zatorów dopplerowskich u pacjentów poddawanych mechanicznej wymianie zastawki aortalnej serca.

Metody

CATHAR to prospektywne, otwarte, pilotażowe badanie fazy 2 z niezależną oceną wszystkich wyników. Badanie opiera się na schemacie bayesowskim poprzez włączenie informacji historycznych dla grupy kontrolnej do wszystkich analiz. Wszyscy pacjenci otrzymają wymianę zastawki aortalnej na zastawkę mechaniczną typu biaflet. Rywaroksaban (Xarelto, Bayer) będzie podawany wszystkim pacjentom w celu zapobiegania powikłaniom. Dawka rywaroksabanu wynosi 20 mg raz na dobę. Ciągłe monitorowanie krwi będzie prowadzone podczas hospitalizacji i podczas obserwacji. Przed wypisem ze szpitala oraz po 1, 3 i 6 miesiącach wszyscy chorzy zostaną poddani badaniu echokardiograficznemu. Przezczaszkowe badanie dopplerowskie zostanie wykonane u 10 losowo wybranych pacjentów.

Koniec badania: pacjenci z rywaroksabanem zostaną przestawieni na fenprokumon po 6 miesiącach obserwacji.