Skuteczność i farmakokinetyka populacyjna kwasu traneksamowego w chirurgii kraniosynostozy

Wstęp: Ponad 90% zabiegów chirurgicznych metodą otwartej kraniosynostozy wiąże się z transfuzją krwi lub preparatów krwiopochodnych. Goobie i in. glin. niedawno wykazali, że kwas traneksamowy w dawce 50 mg/kg/15 min i 5 mg/kg/h znacznie zmniejsza utratę krwi i zapotrzebowanie na transfuzje, a także ogólną ekspozycję dzieci na PRBC dawcy o dwie trzecie. Jednakże, stosując umiarkowanie wysoki schemat dawkowania, wykazano, że stężenia TXA w osoczu znacznie przekraczają akceptowany poziom terapeutyczny (ponad 10-krotnie). W tym badaniu nie stwierdzono żadnych skutków ubocznych TXA, ale ostatnie badanie sugeruje, że obecnie zalecane wysokie lub umiarkowane schematy dawkowania TXA są potencjalnie związane z powikłaniami neurologicznymi u dzieci. Goobie i in. glin. opracowali populacyjny model farmakokinetyczny TXA i symulowali krzywą odpowiedzi na dawkę dla tej populacji. Z tego modelu i symulacji wynika, że ​​zmniejszenie dawki nasycającej do 10 mg/kg/15 min, a następnie wlew 5 mg/kg/h jest wystarczający do utrzymania stężenia w osoczu powyżej akceptowanego poziomu terapeutycznego 20 ug/ml.

Ważne jest, aby przetestować i zweryfikować ten zmniejszony schemat dawkowania w badaniu wieloośrodkowym. Hipoteza jest taka, że ​​ten zmniejszony schemat dawkowania (10 mg/kg dawki nasycającej i 5 ug/kg/h) jest tak samo skuteczny jak wyższy schemat dawkowania (50 mg/kg dawki nasycającej i 5 mg/kg/h) w zmniejszaniu utraty krwi i wymagania dotyczące transfuzji u dzieci poddawanych otwartej operacji kraniosynostozy. Tak więc profil PK/PD TXA u pacjentów z kraniosynostozą zostanie określony z genomiką zbadaną jako przyczyna zmienności między pacjentami w odpowiedzi na kwas traneksamowy.

Projekt eksperymentu: Za zgodą IRB i po uzyskaniu świadomej zgody, 68 pacjentów pediatrycznych w wieku od 3 m do 6 lat zgłaszających się na otwartą operację twarzoczaszki zostanie losowo przydzielonych w prospektywny sposób metodą podwójnie ślepej próby do grupy otrzymującej obecnie standardową dawkę dożylną TXA (50 mg/kg mc./15 min i 5 mg/ kg/h) lub tę mniejszą dawkę TXA (10 mg/kg/15min i 5 mg/kg/h) do końca operacji. Standardowe protokoły anestezjologiczne i dobrze zdefiniowane zarządzanie płynami, krwią i produktami krwiopochodnymi będą przestrzegane z ulepszonymi modyfikacjami w stosunku do wcześniej opisanego protokołu.

Plan analizy danych: Wstępna analiza mocy wykazała, że ​​całkowita wielkość próby 56 dzieci (po 28 w randomizowanych grupach) zapewniłaby 80% mocy statystycznej do sprawdzenia, czy różnica w średniej utracie krwi mieści się w granicach 25% (tj. kg) zakładając odchylenie standardowe 30%, tj. +/- 22 ml/kg (umiarkowana wielkość efektu = 0,68). Planujemy randomizować 68 pacjentów; 34 na grupę, aby upewnić się, że spełniamy nasze wymagania dotyczące wielkości próby, jednocześnie uwzględniając potencjalne 20% pacjentów, którzy wypadli z badania.

Cele szczegółowe:

1. Określenie skuteczności TXA (PD) u niemowląt i dzieci poddawanych otwartym zabiegom twarzoczaszki przy tym niższym schemacie dawkowania.
2. Należy określić farmakokinetykę populacyjną (PK) TXA u niemowląt i dzieci poddawanych otwartym zabiegom twarzoczaszki przy użyciu tego schematu dawkowania.
3. Określenie wpływu genetyki na odpowiedź na TXA.
4. Próba lepszego zdefiniowania skuteczności TXA w sposób bezpośredni przy użyciu nowatorskiego i innowacyjnego podejścia poprzez uzyskanie biologicznych markerów przed i po fibrynolizie (ponieważ krwawienie i utrata krwi są trudne do dokładnego zmierzenia i są pośrednią miarą skuteczności hamowania fibrynolizy przez TXA.