Skuteczność potrójnej terapii zawierającej acetylocysteinę w pierwszej linii zakażenia Helicobacter pylori

Wykazano, że zakażenie Helicobacter pylori jest związane z rozwojem raka żołądka i choroby wrzodowej. Eradykacja zakażenia H. pylori może ograniczyć występowanie lub nawroty tych chorób. Potrójne leczenie obejmujące inhibitor pompy protonowej, klarytromycynę i amoksycylinę lub metronidazol w leczeniu zakażenia H. pylori, zaproponowane na pierwszej konferencji w Maastricht, stało się powszechne, ponieważ zalecały je wszystkie konsensusowe konferencje i wytyczne na całym świecie. Jednak wskaźnik eradykacji potrójnej terapii opartej na klarytromycynie spada w ostatnich latach, prawdopodobnie w związku z rosnącym odsetkiem oporności na klarytromycynę. Oszacowano, że u 15-20% pacjentów standardowa terapia eradykacyjna pierwszego rzutu zakończy się niepowodzeniem i będzie wymagać leczenia ratunkowego drugiego rzutu. Środki mające na celu poprawę wskaźnika eradykacji H. pylori obejmują (1) wydłużenie czasu leczenia, (2) dodanie innych antybiotyków lub zastosowanie antybiotyków, których wcześniej nie stosowano, (3) wprowadzenie nowych środków terapeutycznych oraz (4) silne hamowanie kwasu. Nasza grupa wykazała 10- lub 14-dniową terapię sekwencyjną, która składa się z inhibitora pompy protonowej i amoksycyliny przez pierwsze 5 lub 7 dni, a następnie inhibitora pompy protonowej plus klarytromycyna i metronidazol (lub tynidazol) przez kolejne 5 lub 7 dni, zapewnia dobrą eradykację w pierwszej linii eradykacji H. pylori. Jednak złożoność terapii sekwencyjnej jest złożona, a skutki uboczne wynikające z dodania jeszcze jednego antybiotyku mogą mieć słaby wpływ na przestrzeganie zaleceń i prowadzić do niepowodzenia leczenia. Warto zbadać uproszczony schemat postępowania w przypadku zakażenia H. pylori.

Wprowadzenie nowych środków terapeutycznych Przetrwałość H. pylori w zakażeniach u ludzi i jej oporność na leki powszechnie stosowane w terapii przeciwdrobnoustrojowej przypisuje się nie tylko zmienności genetycznej, ale także zdolności H. pylori do tworzenia biofilmu jako strategii przezwyciężania stresu środowiskowego i aby się chronić. Biofilm to gęsta agregacja komórek drobnoustrojów związanych ze sobą przez śluzowatą macierz pozakomórkową polisacharydu i białka. Kiedy bakterie grupują się w te wielokomórkowe społeczności, są w stanie tolerować wyzwania przeciwdrobnoustrojowe, które normalnie eliminują swobodnie poruszające się pojedyncze komórki. Obecnie przyjmuje się, że biofilmy są zaangażowane w ponad 80% przewlekłych infekcji wywołanych przez bakterie, w tym zapalenie ucha środkowego, zapalenie wsierdzia, infekcje dróg moczowych i infekcje płuc u pacjentów z mukowiscydozą. Znaczenie biofilmu w medycynie wynika z jego roli w utrzymywaniu się infekcji, ponieważ biofilm nie jest usuwany, a bakterie w biofilmie są o 1000 bardziej odporne na antybiotyki i mechanizmy obronne gospodarza w porównaniu z tymi wolno żyjącymi bakteriami.

Kilka ostatnich doniesień wskazuje, że H. pylori tworzy biofilm in vitro lub in vivo. Cole i wsp. badali zdolność 19 izolatów klinicznych H. pylori i szczepów referencyjnych w bulionie Brain Heart Infusion uzupełnionym 0,1% β-cyklodekstryną. Oba szczepy były zdolne do tworzenia biofilmu, a wytworzony biofilm miał podobny postęp w porównaniu z biofilmem tworzonym przez inne gatunki bakterii. Pierwsze dowody na powstawanie biofilmu in vivo pojawiły się w 2006 roku. Autorzy porównali, za pomocą skaningowej mikroskopii elektronowej, biopsje żołądka od pacjentów z dodatnim i ujemnym wynikiem ureazy, wykrywając obecność gęstego dojrzałego biofilmu w biopsjach z pozytywnym wynikiem na obecność patogenu, podczas gdy biofilm był nieobecny w biopsjach z ujemnym wynikiem ureazy, co wskazuje, że H. pylori jest zdolny do tworzą biofilm w błonie śluzowej żołądka człowieka. W tym kontekście warto zauważyć, że warunki stresowe stymulują H. pylori do wchodzenia w formy kokosowe, które po zmniejszeniu stężenia antybiotyku mogą reanimować i ponownie zasiedlać biofilm, a infekcja powraca. Badanie in vitro wykazało, że tworzenie biofilmu H. pylori zmniejsza wrażliwość na klarytromycynę oraz że mutacje oporności H. pylori na klarytromycynę są częściej generowane w biofilmach niż w komórkach planktonowych.

Ponieważ wrażliwość danego szczepu na działanie przeciwbakteryjne jest faworyzowana, gdy biofilm jest zdestabilizowany, uważa się, że połączenie środków przeciwdrobnoustrojowych i cząsteczek przeciw biofilmowi powinno działać synergistycznie. N-acetylocysteina (NAC), będąca zarówno środkiem mukolitycznym, jak i antyutleniaczem zawierającym grupę tiolową, była z powodzeniem stosowana w praktyce medycznej w leczeniu pacjentów z przewlekłymi infekcjami dróg oddechowych. Uważano, że pozytywne efekty NAC wynikają nie tylko z właściwości rozpuszczania śluzu, ale także, co ciekawe, ze zdolności do zmniejszania i zapobiegania tworzeniu się biofilmu. NAC był w stanie uniknąć tworzenia się biofilmu i destabilizować już utworzony biofilm przy stężeniach powyżej 10 mg/ml, podobnie do wyników obserwowanych w przypadku innych patogenów. Z drugiej strony, badania in vivo z dwiema grupami po 20 osobników każda, jedna grupa (leczona) otrzymywała N-acetylocysteinę przez tydzień przed podaniem anty-H. pylori z powodu opornego zakażenia H. pylori, podczas gdy druga grupa (nieleczona grupa kontrolna) nie otrzymywała środka destabilizującego, wykazała eradykację zakażenia w 65% przypadków w grupie leczonej N-acetylocysteiną, co wykryto w mocznikowym teście oddechowym . Grupa kontrolna wykazała tylko 20% skutecznej eradykacji, co sugeruje, że N-acetylocysteina działa jako czynnik destabilizujący biofilm, który faworyzuje aktywność substancji antybiotykowych in vivo.

Silne hamowanie kwasowe Hamowanie kwasowe również okazało się ważnym elementem terapii eradykacyjnej. Antybiotyki, zwłaszcza klarytromycyna, stosowana przeciwko H. pylori, ulegają degradacji zależnej od pH. Ta degradacja jest zmniejszana przez zwiększanie pH w żołądku. Osiągnięcie pH powyżej 4 maksymalizuje skuteczność antybiotyku. Po drugie, inhibitory pompy protonowej (PPI) mogą zmieniać transport antybiotyków z osocza do soku żołądkowego i błony śluzowej, zmieniając pH lub wpływając na aktywne procesy transportu. Minimalne stężenie hamujące (MIC) antybiotyków przeciwko H. pylori jest często niższe przy wyższych wartościach pH. Wreszcie, ponieważ H. pylori jest wrażliwy na zmiany pH w żołądku, podwyższenie pH wywołane przez PPI, zawartość żołądka może stać się mniej gościnna dla H. pylori. W ostatnich badaniach podkreślono znaczenie osiągnięcia odpowiedniego hamowania kwasu. Po pierwsze, stwierdzono, że zwiększenie dawki PPI zwiększa wskaźniki wyleczeń, gdy stosuje się je w podwójnych terapiach przeciw Helicobacter pylori. Po drugie, poprzednia metaanaliza przeprowadzona przez naszą grupę wykazała, że ​​potrójna terapia przy użyciu standardowej dawki PPI dwa razy dziennie zapewnia wyższy wskaźnik wyleczeń niż te same antybiotyki plus PPI raz dziennie. Poprzednie metaanalizy wykazały, że leczenie H. pylori prowadzi do niższych wskaźników wyleczeń u osób intensywnie metabolizujących niż u osób słabo metabolizujących PPI. Wszystkie te dowody potwierdzają hipotezę, że osiągnięcie silnego hamowania kwasu może poprawić wskaźniki wyleczenia leczenia H. pylori.

Lanzoprazol, inhibitor pompy protonowej, który swoiście hamuje H+K+-ATPazę w komórkach okładzinowych żołądka, skutecznie hamuje zarówno podstawowe, jak i stymulowane przez żołądek wydzielanie kwasu solnego. Nasze badania dowiodły, że eradykacja H. pylori na bazie lanzoprazolu osiągnęła wysoki wskaźnik skuteczności. Dekslanzoprazol o zmodyfikowanym uwalnianiu (MR), nowej generacji inhibitor pompy protonowej, to nowy preparat o zmodyfikowanym uwalnianiu dekslanzoprazolu, enancjomeru lanzoprazolu. Dexlansoprazol MR wykorzystuje innowacyjną technologię podwójnego opóźnionego uwalniania (DDR) zaprojektowaną w celu przedłużenia profilu stężenia dekslanzoprazolu w osoczu w czasie i wydłużenia czasu hamowania wydzielania kwasu. W badaniu farmakokinetycznym/farmakodynamicznym fazy 1 produktu leczniczego Dexlansoprazol MR dawki 60 i 90 mg raz na dobę powodowały również istotne zwiększenie odsetka przypadków, w których pH w żołądku wynosiło >4 w ciągu 24 godzin po podaniu dawki, w porównaniu z lanzoprazolem w dawce 30 mg raz na dobę (~70% dla dekslanzoprazolu MR vs. 60% dla lanzoprazolu, p < 0,05). Ponieważ hamowanie kwasu jest kluczowe w leczeniu H. pylori. Nie badano, czy silniejszy PPI, Dexlansoprazol MR, może poprawić skuteczność leczenia H. pylori.

Dlatego głównym celem proponowanego badania jest porównanie skuteczności potrójnej terapii dekslanzoprazolem opartej na MR z lub bez N-acetylocysteiny w eradykacji Helicobacter pylori